Nuevos conocimientos sobre la expansión ex vivo de células madre de sangre humana trasplantables
Crédito: CC0 Public Domain
Investigadores del Lund Stem Cell Center han identificado un nuevo objetivo para la expansión de células madre de sangre humana ex vivo y arrojan luz sobre la mecanismo de acción de una molécula promotora de células madre, actualmente en fase II de ensayos clínicos.
El trasplante de células madre hematopoyéticas es una terapia curativa para muchos pacientes que padecen trastornos sanguíneos potencialmente mortales. Este tratamiento está actualmente limitado por la disponibilidad de donantes de médula ósea compatibles y, como resultado, el trasplante de sangre de cordón umbilical de donantes no emparentados es una alternativa atractiva.
Este enfoque tiene las ventajas de una disponibilidad rápida y una rigurosidad reducida para una compatibilidad completa entre donante y receptor, pero está limitado por una cantidad relativamente baja de células madre dentro de una sola unidad de sangre de cordón umbilical. Uno de los objetivos del grupo de investigación Reguladores de células madre, dirigido por el Prof. Jonas Larsson, es el desarrollo de nuevas estrategias para expandir las células madre ex vivo, lo que permite el tratamiento de pacientes que de otro modo carecerían de un donante adecuado.
«Cuando se cultivan fuera del cuerpo, las células madre hematopoyéticas proliferan y se diferencian de un estado inmaduro a tipos de células sanguíneas más maduras». explica el profesor Larsson. «Nuestro objetivo es identificar formas novedosas de contrarrestar esta maduración, empujando a las células madre a que se renueven por sí mismas y aumenten en número».
En un estudio publicado en la revista Blood, el grupo de Larsson apuntó a la enzima LSD1, parte del complejo CoREST, conocido por mediar en la modificación epigenética del ADN e impulsar la diferenciación de células madre en células sanguíneas maduras.
«Hicimos la hipótesis de que al reducir los niveles de LSD1 usando fármacos de molécula pequeña podríamos detener la diferenciación de células madre y estimular la expansión». explica la investigadora postdoctoral Agatheeswaran Subramaniam y primera autora del artículo.
«Este resultó ser el caso de las células madre derivadas de la sangre del cordón umbilical y de la médula ósea adulta, con la inhibición de LSD1 expandiendo las células madre y progenitoras de diferentes fuentes y diferentes etapas de desarrollo».
Para obtener información sobre cómo la orientación de LSD1 condujo a la expansión de las células madre, el grupo realizó un perfil de expresión génica. Compararon la inhibición de LSD1 con el tratamiento con UM171, una molécula promotora de células madre hematopoyéticas humanas identificada en 2014 y actualmente en ensayos clínicos de fase II, a pesar de un mecanismo de acción aún no identificado. Las firmas genéticas de la inhibición de LSD1 y el tratamiento con UM171 fueron sorprendentemente similares.
El grupo de investigación luego postuló que estos tratamientos podrían estar funcionando por el mismo mecanismo.
A través de una colaboración con el Prof. Roman Zubarev en el Instituto Karolinska, los objetivos clave de UM171 se establecieron utilizando una técnica conocida como Perfilado de Proteoma Térmico. Este enfoque, que identifica interacciones entre moléculas pequeñas y proteínas, confirmó la unión directa de UM171 a LSD1, así como al componente estructural central del complejo CoREST, RCOR1.
Extensos análisis realizados por Kristijonas emaitis, Ph.D. estudiante en el laboratorio de Larsson, reveló que UM171 dirige los componentes del complejo CoREST a la degradación a través de la vía del proteasoma de ubiquitina, el sistema utilizado por la célula para descomponer las proteínas.
«En este estudio hemos identificado un objetivo novedoso para la expansión de células madre hematopoyéticas humanas ex vivo, además de tomar medidas para comprender el mecanismo de acción previamente indeterminado de UM171». reflexiona Agatheeswaran. «El hallazgo más sorprendente fue la degradación extremadamente rápida y eficiente de los miembros del complejo CoREST por parte de UM171».
Lo que no está claro es exactamente cómo se dirige el complejo CoREST y cómo se desencadena su degradación. Una comprensión de esto tiene el potencial de revelar principios que pueden explotarse para fines que no solo se limitan a la expansión de células madre.
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Nueva imagen de una enzima relacionada con el cáncer en acción ayuda a explicar la regulación génica Más información: Agatheeswaran Subramaniam et al. La desmetilasa 1A específica de lisina (LSD1) restringe la propagación ex vivo de las HSC humanas y es un objetivo de UM171, Blood (2020). DOI: 10.1182/blood.2020005827 Información de la revista: Blood
Proporcionado por Lund Stem Cell Center Cita: Nuevos conocimientos sobre la expansión ex vivo de células madre de sangre humana trasplantables (2020, 25 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-insights-vivo-expansion-transplantable-human.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.