El trabajo del investigador contribuye a repensar lo que conduce a un trastorno raro que causa ceguera
Steven J. Fliesler, PhD, Profesor Distinguido de SUNY y Profesor de Oftalmología de la Cátedra Meyer H. Riwchun en la Facultad de Medicina y Ciencias Biomédicas de Jacobs. Crédito: Universidad de Buffalo
Una serie de artículos publicados recientemente por dos equipos de investigadores de la visión de la Universidad de Buffalo y la Universidad de Alabama en Birmingham (UAB) está revelando nueva información importante sobre la posible causa de una afección que subyace a un rara forma de ceguera irreversible en niños pequeños.
La retinitis pigmentosa (RP) es la etiqueta que se le da a una familia de trastornos caracterizados por la degeneración y eventual muerte de las células fotorreceptoras del ojo, que absorben y convierten la luz en señales eléctricas en la retina. Los síntomas comienzan en la niñez con ceguera nocturna y pérdida de la visión periférica, y la enfermedad generalmente resulta en una pérdida progresiva de la visión y, finalmente, en la ceguera.
El equipo de la UB está dirigido por Steven J. Fliesler, Ph.D. , Profesor Distinguido de SUNY y Profesor de Oftalmología de la Cátedra Meyer H. Riwchun en la Facultad de Medicina y Ciencias Biomédicas Jacobs de la UB. El equipo de la UAB está dirigido por Steven J. Pittler, Ph.D., profesor y director del Centro de Investigación de Ciencias de la Visión de la Escuela de Optometría y Ciencias de la Visión de la UAB.
«La RP es causada por una multitud de mutaciones genéticas dispares», explicó Fliesler. «Sin embargo, una forma conocida como RP59 ha sido clasificada como un trastorno congénito de la glicosilación (CDG). El proceso de glicosilación implica la adición de azúcares a las moléculas de proteína para producir glicoproteínas, que son necesarias para el desarrollo celular, la integridad estructural y la viabilidad. «
Pero los hallazgos de los investigadores publicados este mes en un artículo en iScience, y dos artículos relacionados publicados recientemente en la revista Cells, demuestran que este puede no ser el caso.
Genética mutación
Aunque las formas más comunes de RP se conocen desde hace muchas décadas, RP59 solo se describió por primera vez en 2011, en pacientes de ascendencia judía Ashkenazi. Esos pacientes tienen un defecto genético que involucra mutaciones en el gen que codifica DHDDS, una enzima clave requerida para sintetizar una molécula esencial parecida a un lípido llamada dolicol. Estos pacientes manifiestan síntomas similares a los de la RP.
Hasta entonces, explicó Fliesler, no se sabía ni se imaginaba que los defectos en la vía bioquímica que sintetiza el dolicol pudieran causar el trastorno.
En En 2018, el Instituto Nacional del Ojo de los Institutos Nacionales de Salud otorgó a Fliesler y Pittler una subvención de 2,2 millones de dólares para estudiar RP59 con la esperanza de desarrollar finalmente una terapia génica para tratar o curar la afección.
El objetivo del subvención, que respalda el trabajo actual, fue estudiar el mecanismo molecular subyacente a la patología RP59 al eliminar el gen DHDDS de forma selectiva en tipos de células específicos en la retina y examinar las consecuencias para la estructura y función de la retina, explicó Fliesler.
«El estudio descrito en el artículo de iScience involucró la eliminación dirigida en células fotorreceptoras de bastoncillos de retina de ratón de los genes que codifican una enzima crítica (DHDDS) responsable de producir dolicol y sus derivados», dijo Fliesler. «Esos ratones exhibieron una profunda degeneración de la retina con pérdida completa de los fotorreceptores de bastones a las 6 semanas de vida, que se encuentra entre las degeneraciones de fotorreceptores más rápidas jamás observadas.
«Aunque predijimos la degeneración de la retina, esperábamos que la glicosilación de proteínas en las células fotorreceptoras se vería gravemente comprometida, ya que ese proceso requiere dolicol; sin embargo, no lo fue», dijo Fliesler. «Fue una tremenda sorpresa.
«Todavía no hemos descubierto por qué sucede esto, o cuál es el mecanismo subyacente real de la degeneración muy rápida de los fotorreceptores observada en nuestro nuevo modelo de ratón», dijo Fliesler. «Sin conocer el mecanismo subyacente de RP59, sería más difícil desarrollar terapias dirigidas para prevenir, retrasar o curar la enfermedad. Nuestros resultados, en combinación con los resultados obtenidos de otros dos estudios publicados recientemente por nuestro grupo, en colaboración con el Dr. El laboratorio de Pittler en la UAB desafía la noción de que RP59 es un trastorno congénito de la glicosilación».
El trabajo está relacionado con dos artículos anteriores, en los que Fliesler y miembros de su laboratorio de la UB son coautores con el investigadores principales de la UAB. Publicado en Cells, el primer estudio sugiere que la patología del epitelio pigmentario de la retina puede contribuir significativamente a la degeneración de la retina observada en humanos con mutaciones en RP59.
Más recientemente, los equipos de la UAB y la UB colaboraron en un estudio complementario, también informado en Cells, que mostró que un modelo de ratón «knock-in» (donde un gen endógeno o partes de un gen han sido reemplazados con material genético exógeno) que alberga la misma mutación que se encuentra en pacientes humanos RP59 no solo no mostró defecto en glicosilación, pero no sufrió degeneración retiniana y exhibió solo defectos fisiológicos muy sutiles. Estos hallazgos nuevamente apuntan a un mecanismo más complejo para RP59 de lo que se pensó originalmente, anotó Fliesler.
Explore más
La investigación sobre la retinosis pigmentaria investiga el papel de la enzima DHDDS en esta enfermedad genética Más información: Sriganesh Ramachandra Rao et al. La degeneración de la retina causada por la ablación de Dhdds específica de la barra ocurre sin la inhibición concomitante de la N-glucosilación de la proteína, iScience (2020). DOI: 10.1016/j.isci.2020.101198
Sriganesh Ramachandra Rao et al. Falta de degeneración retinal manifiesta en un modelo de ratón K42E Dhdds Knock-In de RP59, Cells (2020). DOI: 10.3390/cells9040896 Información de la revista: iScience