El tratamiento único genera nuevas neuronas y elimina la enfermedad de Parkinson en ratones
Izquierda: astrocitos de ratón (verde) antes de la reprogramación; Derecha: neuronas (rojas) inducidas a partir de astrocitos de ratón después de la reprogramación con tratamiento con oligonucleótidos antisentido de PTB. Crédito: Ciencias de la Salud de UC San Diego
Xiang-Dong Fu, Ph.D., nunca ha estado más entusiasmado con algo en toda su carrera. Durante mucho tiempo ha estudiado la biología básica del ARN, un primo genético del ADN, y las proteínas que lo unen. Pero un solo descubrimiento ha lanzado a Fu a un campo completamente nuevo: la neurociencia.
Durante décadas, Fu y su equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego estudiaron una proteína llamada PTB, conocida por unirse al ARN e influir en qué genes se «activan» o «desactivan» en una célula. Para estudiar el papel de una proteína como la PTB, los científicos a menudo manipulan las células para reducir la cantidad de esa proteína y luego observan para ver qué sucede.
Hace varios años, un investigador postdoctoral que trabajaba en el laboratorio de Fu estaba tomando ese enfoque, utilizando una técnica llamada siRNA para silenciar el gen PTB en las células del tejido conectivo conocidas como fibroblastos. Pero es un proceso tedioso que debe realizarse una y otra vez. Se cansó y convenció a Fu de que deberían usar una técnica diferente para crear una línea celular estable que carezca permanentemente de PTB. Al principio, el posdoctorado también se quejó de eso, porque hacía que las células crecieran muy lentamente.
Pero luego notó algo extraño después de un par de semanas: quedaban muy pocos fibroblastos. En cambio, casi todo el plato estaba lleno de neuronas.
De esta manera fortuita, el equipo descubrió que inhibiendo o eliminando un solo gen, el gen que codifica PTB, transforma varios tipos de células de ratón directamente en neuronas.
Más recientemente, Fu y Hao Qian, Ph.D., otro investigador postdoctoral en su laboratorio, llevaron el hallazgo un gran paso adelante, aplicándolo en lo que algún día podría ser un nuevo enfoque terapéutico para la enfermedad de Parkinson. y otras enfermedades neurodegenerativas. Un solo tratamiento para inhibir la PTB en ratones convirtió los astrocitos nativos, células de soporte del cerebro en forma de estrella, en neuronas que producen el neurotransmisor dopamina. Como resultado, los síntomas de la enfermedad de Parkinson de los ratones desaparecieron.
El estudio se publica el 24 de junio de 2020 en Nature.
«Investigadores de todo el mundo han intentado muchas formas de generar neuronas en el laboratorio, usando células madre y otros medios, para que podamos estudiarlas mejor, así como para usarlas para reemplazar las neuronas perdidas en enfermedades neurodegenerativas», dijo Fu, quien es Profesor Distinguido en el Departamento de Medicina Celular y Molecular en UC San Escuela de Medicina Diego. «El hecho de que pudiéramos producir tantas neuronas de una manera relativamente fácil fue una gran sorpresa».
Hay varias formas diferentes de imitar la enfermedad de Parkinson en ratones. En este caso, los investigadores aplicaron una molécula similar a la dopamina para envenenar las neuronas que producen dopamina. Como resultado, los ratones pierden neuronas productoras de dopamina y desarrollan síntomas similares a los de la enfermedad de Parkinson, como deficiencias en el movimiento.
El tratamiento funciona así: los investigadores desarrollaron un virus no infeccioso que lleva una secuencia de oligonucleótidos antisentido y un trozo de ADN diseñado para unirse específicamente al ARN que codifica para PTB, degradándolo, impidiendo que se traduzca en una proteína funcional y estimulando el desarrollo neuronal.
Arriba: cerebro de ratón antes de la reprogramación, con neuronas dopaminérgicas mostradas en verde. Abajo: cerebro de ratón después de la reprogramación con tratamiento con oligonucleótidos antisentido PTB, que convirtió a los astrocitos en neuronas más dopaminérgicas (verde). Crédito: Ciencias de la Salud de UC San Diego.
Los oligonucleótidos antisentido, también conocidos como fármacos de diseño de ADN, son un método comprobado para el estudio de enfermedades neurodegenerativas y neuromusculares, el coautor del estudio, Don Cleveland, Ph.D., fue pionero en la tecnología, y ahora constituye el base para una terapia aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) para la atrofia muscular espinal y varias otras terapias actualmente en ensayos clínicos. Cleveland es presidente del Departamento de Medicina Celular y Molecular de la Facultad de Medicina de UC San Diego y miembro del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer de San Diego.
Los investigadores administraron el tratamiento con oligonucleótidos antisentido de PTB directamente al ratón. el mesencéfalo, que es responsable de regular el control motor y los comportamientos de recompensa, y la parte del cerebro que normalmente pierde las neuronas productoras de dopamina en la enfermedad de Parkinson. Un grupo de control de ratones recibió un tratamiento simulado con un virus vacío o una secuencia antisentido irrelevante.
En los ratones tratados, un pequeño subconjunto de astrocitos se convirtió en neuronas, aumentando la cantidad de neuronas en aproximadamente un 30 por ciento. Los niveles de dopamina se restauraron a un nivel comparable al de los ratones normales. Además, las neuronas crecieron y enviaron sus procesos a otras partes del cerebro. No hubo cambios en los ratones de control.
Según dos medidas diferentes de movimiento y respuesta de las extremidades, los ratones tratados volvieron a la normalidad dentro de los tres meses posteriores a un solo tratamiento y permanecieron completamente libres de síntomas de la enfermedad de Parkinson durante el resto de sus vidas. Por el contrario, los ratones de control no mostraron mejoría.
«Me sorprendió lo que vi», dijo el coautor del estudio William Mobley, MD, Ph.D., Profesor Distinguido de Neurociencias en UC San Diego. Escuela de Medicina. «Toda esta nueva estrategia para tratar la neurodegeneración da la esperanza de que sea posible ayudar incluso a aquellos con enfermedad avanzada».
¿Qué tiene PTB que hace que esto funcione? «Esta proteína está presente en muchas células», dijo Fu. «Pero a medida que las neuronas comienzan a desarrollarse a partir de sus precursores, desaparece de forma natural. Lo que descubrimos es que obligar a la PTB a desaparecer es la única señal que una célula necesita para activar los genes necesarios para producir una neurona».
Por supuesto, los ratones no son personas, advirtió. El modelo que utilizó el equipo no recapitula perfectamente todas las características esenciales de la enfermedad de Parkinson. Pero el estudio proporciona una prueba de concepto, dijo Fu.
A continuación, el equipo planea optimizar sus métodos y probar el enfoque en modelos de ratones que imitan la enfermedad de Parkinson a través de cambios genéticos. También han patentado el tratamiento con oligonucleótidos antisentido PTB para avanzar hacia las pruebas en humanos.
«Mi sueño es llevar esto a los ensayos clínicos, probar este enfoque como tratamiento para la enfermedad de Parkinson, pero también muchas otras enfermedades en las que se pierden neuronas, como el Alzheimer y las enfermedades de Huntington y el accidente cerebrovascular», dijo Fu. «Y soñando aún más, ¿qué pasaría si pudiéramos enfocarnos en PTB para corregir defectos en otras partes del cerebro, para tratar cosas como defectos cerebrales hereditarios?
«Tengo la intención de pasar el resto de mi carrera respondiendo estas preguntas».
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La conversión de células cerebrales ofrece esperanza para los pacientes de Parkinson Más información: Reversión de un modelo de enfermedad de Parkinson con neuronas nigrales convertidas in situ, Nature (2020). DOI: 10.1038/ s41586-020-2388-4 , www.nature.com/articles/s41586-020-2388-4 Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Universidad de California – San Diego Cita : El tratamiento único genera nuevas neuronas, elimina la enfermedad de Parkinson en ratones (24 de junio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-one-time-treatment-neurons -parkinson-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Además de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin ut el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.