Cr\u00e9dito: Mat Legut\/Jahan Rahman <\/p>\n
Las primeras terapias g\u00e9nicas aprobadas por la FDA son f\u00e1rmacos vivos: c\u00e9lulas inmunitarias extra\u00eddas de pacientes con c\u00e1ncer dise\u00f1adas para atacar c\u00e9lulas tumorales. Sin embargo, para muchos pacientes, estas terapias avanzadas no dan como resultado una remisi\u00f3n duradera. Ahora, los cient\u00edficos del Centro del Genoma de Nueva York y la Universidad de Nueva York han desarrollado una plataforma de detecci\u00f3n gen\u00e9tica para identificar genes que pueden mejorar las c\u00e9lulas inmunitarias para hacerlas m\u00e1s persistentes y aumentar su capacidad para erradicar las c\u00e9lulas tumorales. <\/p>\n
En la revista Nature, los investigadores describen el descubrimiento de programas gen\u00e9ticos sint\u00e9ticos que reconfiguran profundamente un tipo espec\u00edfico de c\u00e9lula inmunitaria llamada c\u00e9lulas T, haci\u00e9ndolas m\u00e1s eficaces para encontrar y combatir las c\u00e9lulas cancerosas. El equipo de investigaci\u00f3n, dirigido por Neville Sanjana, Ph.D., miembro principal de la facultad en el Centro del Genoma de Nueva York, Profesor Asistente de Biolog\u00eda en la Universidad de Nueva York y Profesor Asistente de Neurociencia y Fisiolog\u00eda en la Facultad de Medicina Grossman de la NYU, describi\u00f3 el impacto de casi 12.000 genes diferentes en m\u00faltiples subconjuntos de c\u00e9lulas T de donantes humanos. El objetivo de este examen gen\u00e9tico a gran escala era identificar con precisi\u00f3n aquellos genes que permiten que las c\u00e9lulas T proliferen y comprender c\u00f3mo esos genes impactan en otros aspectos de la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas inmunitarias relevantes para combatir el c\u00e1ncer.<\/p>\n
Esfuerzos anteriores para dise\u00f1ar Las c\u00e9lulas T se han centrado en la orientaci\u00f3n de tipos de tumores espec\u00edficos mediante una cuidadosa selecci\u00f3n de prote\u00ednas (ant\u00edgenos) espec\u00edficas del c\u00e1ncer o del tejido. Desde que se desarroll\u00f3 por primera vez hace m\u00e1s de 30 a\u00f1os, la terapia de c\u00e9lulas T con receptor de ant\u00edgeno quim\u00e9rico (CAR, por sus siglas en ingl\u00e9s) ha demostrado ser muy eficaz para atacar las c\u00e9lulas cancerosas de la sangre, lo que ha dado lugar a m\u00faltiples terapias CAR-T aprobadas por la FDA. Las c\u00e9lulas CAR-T tienen receptores de ant\u00edgenos en su superficie que reconocen prote\u00ednas espec\u00edficas presentes en las c\u00e9lulas cancerosas para atacarlas y destruirlas. Algunos pacientes est\u00e1n libres de c\u00e1ncer incluso una d\u00e9cada despu\u00e9s de su terapia con c\u00e9lulas CAR-T, ya que las c\u00e9lulas T introducidas a\u00f1os antes todav\u00eda est\u00e1n haciendo su trabajo. Pero uno de los principales desaf\u00edos que enfrenta la ciencia biom\u00e9dica es comprender por qu\u00e9 la gran mayor\u00eda de los pacientes con c\u00e1ncer que reciben c\u00e9lulas CAR-T no logran una remisi\u00f3n duradera. <\/p>\n
Lapso de tiempo de c\u00e9lulas T dise\u00f1adas (blanco\/negro) y c\u00e9lulas cancerosas de la sangre (verde) capturadas cada 2 horas durante 5 d\u00edas. Las c\u00e9lulas T primarias humanas se dise\u00f1aron con un receptor de ant\u00edgeno quim\u00e9rico (CAR) similar a Kymriah que coexpresa un gen de control (izquierda, c\u00e9lulas T CAR normales) o con LTBR (derecha, c\u00e9lulas T CAR mejoradas). Las c\u00e9lulas T dise\u00f1adas se mezclaron con c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de sangre CD19+ en una dosis baja. A la misma dosis\/proporci\u00f3n, las c\u00e9lulas CAR T mejoradas con LTBR eliminan las c\u00e9lulas cancerosas, mientras que las c\u00e9lulas CAR T de control (regulares) no logran controlar el crecimiento de las c\u00e9lulas cancerosas. Cr\u00e9dito: Mat Legut\/Jahan Rahman <\/p>\n
Dr. Sanjana, autor principal del estudio, explic\u00f3: \u00abHasta la fecha, la ingenier\u00eda gen\u00e9tica de las c\u00e9lulas T se ha centrado en encontrar nuevos ant\u00edgenos o nuevas CAR. Tomamos un enfoque radicalmente diferente: en lugar de cambiar el anticuerpo, pensamos por qu\u00e9 no intentar agregar genes que transforman las c\u00e9lulas T en luchadores contra el c\u00e1ncer m\u00e1s agresivos? Estos genes modificadores funcionaron muy bien en los c\u00e1nceres de la sangre, y creemos que probablemente funcionar\u00e1n para m\u00faltiples ant\u00edgenos y en tumores s\u00f3lidos\u00bb. <\/p>\n
Al combinar los genes modificadores identificados en la pantalla con los CAR existentes, los investigadores pudieron dise\u00f1ar c\u00e9lulas T que fueran m\u00e1s efectivas para eliminar las c\u00e9lulas tumorales. Un gen modificador en particular, el receptor de linfotoxina beta (LTBR), act\u00faa como una fuente molecular de la juventud: con LTBR, las c\u00e9lulas T se multiplican, tienen una mayor proporci\u00f3n de c\u00e9lulas m\u00e1s j\u00f3venes, m\u00e1s parecidas a c\u00e9lulas madre y se resisten a agotarse con el tiempo. Agregar LTBR tambi\u00e9n hizo que las c\u00e9lulas T secretaran m\u00e1s citoquinas, que son vitales para la actividad antitumoral de las c\u00e9lulas T. Las citocinas desempe\u00f1an un papel esencial al permitir que las c\u00e9lulas T se comuniquen mejor con otras c\u00e9lulas inmunitarias del cuerpo y lancen ataques coordinados contra el c\u00e1ncer. Curiosamente, LTBR normalmente no se expresa en las c\u00e9lulas T, lo que destaca el poder de la pantalla a escala del genoma para encontrar genes que activan programas celulares completamente nuevos. <\/p>\n
\u00abNuestro objetivo era tomar las inmunoterapias existentes y mejorarlas. Nos sorprendi\u00f3 que LTBR potenciara tan significativamente las terapias CAR. Es un paso importante hacia el desarrollo de la terapia de c\u00e9lulas CAR-T de pr\u00f3xima generaci\u00f3n, \u00ab, dijo el primer autor del estudio, Mateusz Legut, Ph.D., becario postdoctoral en el Laboratorio Sanjana. El equipo de investigaci\u00f3n descubri\u00f3 que agregar LTBR reconfigura el genoma de las c\u00e9lulas T, lo que desencadena la expresi\u00f3n de muchos otros genes que potencian la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas T. El equipo pudo comprender r\u00e1pidamente los efectos de LTBR y genes modificadores similares mediante la combinaci\u00f3n de pantallas de sobreexpresi\u00f3n g\u00e9nica con gen\u00f3mica unicelular. El nuevo m\u00e9todo que desarrollaron OverCITE-seq permiti\u00f3 a los investigadores probar el impacto de diferentes genes modificadores en los estados celulares de las c\u00e9lulas T, que incluye la expresi\u00f3n de cada gen, las prote\u00ednas que decoran la superficie celular y los receptores de c\u00e9lulas T \u00fanicos expresados por cada uno. c\u00e9lula (clonotipo). OverCITE-seq les dio a los investigadores una imagen detallada de c\u00f3mo cada gen modificador aumenta la actividad de las c\u00e9lulas T y lo hizo para todos los genes mejor clasificados en un experimento de una sola c\u00e9lula. Para LTBR, esto brind\u00f3 una pista temprana de que una gran cantidad de genes estaban cambiando, lo que llev\u00f3 a los investigadores a identificar a\u00fan m\u00e1s un modulador bien estudiado de la expresi\u00f3n g\u00e9nica llamado NF-kB que impulsa muchos de estos cambios. Esta profunda reprogramaci\u00f3n impulsada por LTBR tambi\u00e9n se observ\u00f3 en las llamadas c\u00e9lulas T no convencionales, como las c\u00e9lulas T, que est\u00e1n presentes en menor cantidad que las c\u00e9lulas T convencionales pero pueden atacar un conjunto m\u00e1s diverso de tumores.<\/p>\n
Imagen de izquierda a derecha : Xinhe Xue, Zoran Gajic (atr\u00e1s), Maria Guarino (frente), Mat Legut (primer autor del estudio). Cr\u00e9dito: Victoria Le, estudiante de doctorado, New York Genome Center <\/p>\n
\u00abEl aspecto m\u00e1s emocionante es la demostraci\u00f3n de que LTBR y otros genes altamente calificados mejoraron las respuestas espec\u00edficas de ant\u00edgeno de las c\u00e9lulas T receptoras de ant\u00edgenos quim\u00e9ricos y las c\u00e9lulas T. Si se valida in vitro y en las pruebas cl\u00ednicas, esto puede tener una profunda implicaci\u00f3n para las futuras terapias con c\u00e9lulas CAR-T tanto en las neoplasias malignas linfoides como en otros tipos de c\u00e1ncer\u00bb. dijo la coautora del estudio, Catherine Diefenbach, MD, profesora asociada en el Departamento de Medicina de la Escuela de Medicina Grossman NYU y directora del Programa de Linfoma Cl\u00ednico en el Centro de C\u00e1ncer Perlmutter de NYU. El equipo tambi\u00e9n combin\u00f3 varios modificadores gen\u00e9ticos de primer nivel con CAR similares a dos terapias existentes aprobadas por la FDA para el c\u00e1ncer de la sangre: tisagenlecleucel (Kymriah) y axicabtagene ciloleucel (Yescarta). Pr\u00e1cticamente todos los modificadores probados impulsaron las respuestas CAR-T, incluido LTBR. Dado que las c\u00e9lulas T de pacientes con c\u00e1ncer tienden a estar en malas condiciones en comparaci\u00f3n con las c\u00e9lulas T de donantes sanos, los investigadores tambi\u00e9n quer\u00edan probar la capacidad de LTBR para rejuvenecer las c\u00e9lulas T de pacientes con c\u00e1ncer. Agregaron LTBR junto con un CAR a c\u00e9lulas T disfuncionales de pacientes diagnosticados con linfoma difuso de c\u00e9lulas B grandes, un c\u00e1ncer de la sangre, y encontraron un impulso similar en la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas T, lo que sugiere que la tecnolog\u00eda podr\u00eda funcionar como una terapia optimizada en la cl\u00ednica.<\/p>\n
Andrew Sewell, Ph.D., experto en c\u00e9lulas T e inmunoterapia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cardiff, que no particip\u00f3 en el estudio, se\u00f1al\u00f3: \u00abLa detecci\u00f3n de ganancia de funci\u00f3n en las c\u00e9lulas T tiene un gran potencial para descubra c\u00f3mo hacer que las inmunoterapias sean m\u00e1s exitosas, especialmente en c\u00e1nceres s\u00f3lidos donde las terapias actuales de c\u00e9lulas CAR T no funcionan bien\u00bb. El equipo de investigaci\u00f3n tambi\u00e9n demostr\u00f3 que las c\u00e9lulas T mejoradas con genes modificadores pod\u00edan erradicar mejor no solo la leucemia sino tambi\u00e9n las c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de p\u00e1ncreas. Esos resultados son alentadores no solo para desarrollar un panel m\u00e1s grande de terapias CAR-T mejoradas para los c\u00e1nceres de la sangre, sino tambi\u00e9n por el papel clave que podr\u00edan desempe\u00f1ar en el tratamiento de tumores s\u00f3lidos, un campo en el que establecer una inmunoterapia CAR-T eficiente ha sido m\u00e1s desafiante. <\/p>\n
Adem\u00e1s de los Dres. Legut, Diefenbach y Sanjana, el equipo de investigaci\u00f3n incluy\u00f3 coautores del laboratorio de Sanjana, el Laboratorio de Innovaci\u00f3n Tecnol\u00f3gica de NYGC y el laboratorio de Teresa Davoli, Ph.D., en la Facultad de Medicina Grossman de la NYU. El laboratorio de Sanjana se ha centrado en el desarrollo de nuevas tecnolog\u00edas gen\u00f3micas funcionales y de edici\u00f3n de genes para reducir el alto fracaso de las inmunoterapias actuales y construir terapias de pr\u00f3xima generaci\u00f3n. Dado que los genes modificadores recientemente caracterizados, como LTBR, pueden trabajar de la mano con las terapias CAR-T ya aprobadas, esta investigaci\u00f3n tiene un claro potencial para pasar del banco a la cama y mejorar los resultados para los pacientes con c\u00e1ncer en todo el mundo. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Los cient\u00edficos ‘sobrecargan’ las c\u00e9lulas T que combaten el c\u00e1ncer M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Mateusz Legut et al, Una pantalla a escala gen\u00f3mica para los impulsores sint\u00e9ticos de la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas T, Nature (2022) . DOI: 10.1038\/s41586-022-04494-7 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Nature <\/p>\n Proporcionado por el New York Genome Center Cita<\/strong>: Programaci\u00f3n del sistema inmunitario para potenciar las terapias con c\u00e9lulas cancerosas (2022, 16 de marzo) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2022-03-immune-supercharge-cancer-cell-therapies.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Cr\u00e9dito: Mat Legut\/Jahan Rahman Las primeras terapias g\u00e9nicas aprobadas por la FDA son f\u00e1rmacos vivos: c\u00e9lulas inmunitarias extra\u00eddas de pacientes con c\u00e1ncer dise\u00f1adas para atacar c\u00e9lulas tumorales. Sin embargo, para muchos pacientes, estas terapias avanzadas no dan como resultado una remisi\u00f3n duradera. Ahora, los cient\u00edficos del Centro del Genoma de Nueva York y la Universidad … Continuar leyendo \u00abProgramaci\u00f3n del sistema inmunitario para potenciar las terapias con c\u00e9lulas cancerosas\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-10453","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/10453","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=10453"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/10453\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=10453"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=10453"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=10453"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}