En un primer ensayo de fase I en humanos, los investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas descubrieron que el inhibidor de ATR RP-3500 era seguro y estaba bien tolerado con beneficio cl\u00ednico prometedor. El investigador principal, Timothy A. Yap, Ph.D., profesor asociado de Terap\u00e9utica del c\u00e1ncer en investigaci\u00f3n, present\u00f3 hoy los datos iniciales del ensayo en la Conferencia internacional virtual AACR-NCI-EORTC sobre objetivos moleculares y terap\u00e9utica del c\u00e1ncer. <\/p>\n
El ensayo es el mayor estudio seleccionado por biomarcadores para probar un inhibidor de ATR como agente \u00fanico en c\u00e1nceres que albergan alteraciones gen\u00f3micas letales sint\u00e9ticas en las v\u00edas de reparaci\u00f3n de da\u00f1os en el ADN (DDR). Yap y su equipo observaron una eficacia antitumoral preliminar en pacientes con tumores s\u00f3lidos avanzados, incluidos c\u00e1nceres de ovario, pr\u00f3stata y mama que eran resistentes, refractarios o intolerantes a la terapia est\u00e1ndar, incluidos pacientes con c\u00e1ncer con mutaci\u00f3n BRCA1 y BRCA2 que hab\u00edan recibido previamente un tratamiento con inhibidores de PARP. El potente y altamente selectivo RP-3500 logr\u00f3 un beneficio cl\u00ednico significativo en una variedad de alteraciones gen\u00e9ticas en 34 de 69 pacientes evaluables (49 %), incluidos 12 pacientes con respuestas tumorales objetivas, 14 pacientes con enfermedad estable definida por RECIST durante al menos 16 semanas y ocho pacientes con disminuciones tempranas significativas en los marcadores tumorales y reducci\u00f3n del tumor.<\/p>\n
\u00abRP-3500 no solo demostr\u00f3 un perfil de seguridad favorable y diferenciado, sino que nuestros datos iniciales tambi\u00e9n mostraron una eficacia temprana prometedora y distinta\u00bb. Yap dijo. \u00abAunque este estudio de Fase I solo ha tenido aproximadamente nueve meses de dosificaci\u00f3n en dosis eficaces de 100 mg o m\u00e1s de RP-3500, nos alienta lo que hemos observado hasta ahora en esta poblaci\u00f3n de pacientes con c\u00e1ncer avanzado dif\u00edcil de tratar\u00bb. \/p> <\/p>\n
Diversas condiciones de da\u00f1o en el ADN, espec\u00edficamente roturas en la doble cadena del ADN y estr\u00e9s de replicaci\u00f3n, activan una red compleja de mecanismos DDR. Uno de los mediadores clave de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de DDR es la prote\u00edna quinasa ATR, que se activa en respuesta al estr\u00e9s de la replicaci\u00f3n del ADN, lo que la convierte en un objetivo terap\u00e9utico prometedor en c\u00e1nceres con una variedad de defectos de DDR.<\/p>\n
Basado en un genoma En una amplia plataforma de detecci\u00f3n basada en CRISPR, se identificaron 17 biomarcadores de sensibilidad a RP-3500, incluidos ATM, BRCA1\/2 y otras alteraciones, para la selecci\u00f3n de pacientes prospectivos para este ensayo.<\/p>\n
\u00abQuer\u00edamos brindar a cada paciente la mejor posibilidad de responder al inscribir solo a aquellos que ten\u00edan al menos uno de estos biomarcadores predictivos procesables preidentificados de respuesta a RP-3500\u00bb, dijo Yap.<\/p>\n
El estudio inscribi\u00f3 a un total de 101 pacientes con trataron tumores s\u00f3lidos avanzados que presentaban alteraciones gen\u00f3micas letales sint\u00e9ticas que los investigadores predijeron para la sensibilidad al inhibidor de ATR. Los criterios de valoraci\u00f3n principales del estudio fueron la seguridad y la tolerabilidad, as\u00ed como la dosis de fase 2 recomendada (RP2D) y el programa \u00f3ptimo. Otros criterios de valoraci\u00f3n incluyeron la farmacocin\u00e9tica, la farmacodin\u00e1mica y la actividad antitumoral preliminar.<\/p>\n
Los pacientes fueron tratados con diferentes dosis y programas de RP-3500. Los eventos adversos emergentes del tratamiento de todos los grados incluyeron con mayor frecuencia anemia de grado 1-2, fatiga y disminuci\u00f3n del apetito. Se observ\u00f3 anemia de grado 3 en el 21,8 % de todos los pacientes tratados. No se inform\u00f3 anemia de grado 4 o peor durante el ensayo.<\/p>\n
Despu\u00e9s de evaluar los eventos adversos, la actividad farmacocin\u00e9tica, farmacodin\u00e1mica y antitumoral, los investigadores determinaron que la RP2D de RP-3500 era de 160 mg una vez al d\u00eda durante tres d\u00edas. seguido de cuatro d\u00edas de descanso.<\/p>\n
El an\u00e1lisis temprano de la actividad antitumoral muestra una actividad cl\u00ednica prometedora en un espectro de tipos de tumores y alteraciones gen\u00e9ticas, incluido el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata resistente a la castraci\u00f3n mutado en ATM o CDK12, el c\u00e1ncer de ovario resistente a los inhibidores de PARP con mutaciones BRCA1 o RAD51C, c\u00e1ncer de mama ER+ con mutaci\u00f3n BRCA1, carcinomas de c\u00e9lulas escamosas de cabeza y cuello con mutaci\u00f3n BRCA1 y melanoma con mutaci\u00f3n BRCA2.<\/p>\n
Mientras el estudio est\u00e1 en curso, Yap se siente alentado por los datos iniciales y pronto abrir\u00e1 inscripci\u00f3n en las cohortes de expansi\u00f3n de fase II de TRESR.<\/p>\n
\u00abNuestros prometedores datos cl\u00ednicos iniciales de este potente y altamente selectivo inhibidor de ATR ofrecen una direcci\u00f3n clara para un mayor desarrollo de RP-3500\u00bb, dijo Yap. \u00abContinuaremos evaluando RP-3500 en pacientes con alteraciones moleculares definidas y tambi\u00e9n en nuevas combinaciones racionales\u00bb. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
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