En comparaci\u00f3n con una madre sin enfermedad (izquierda), las c\u00e9lulas diferenciadas de pacientes LINKED (derecha) carecen de marcadores del desarrollo normal del cerebro, la m\u00e9dula espinal y el esqueleto craneofacial (rosa, verde , amarillo). Cr\u00e9dito: Werner lab, NIDCR <\/p>\n
Investigadores de los Institutos Nacionales de Salud han descubierto un nuevo trastorno gen\u00e9tico caracterizado por retrasos en el desarrollo y malformaciones del cerebro, el coraz\u00f3n y las caracter\u00edsticas faciales. Denominado s\u00edndrome de defectos embrionarios inducidos por deficiencia de desubiquitilaci\u00f3n espec\u00edfica de ligamiento (LINKED), es causado por una versi\u00f3n mutada del gen OTUD5, que interfiere con pasos moleculares clave en el desarrollo del embri\u00f3n. Los hallazgos indican que la v\u00eda recientemente identificada puede ser esencial para el desarrollo humano y tambi\u00e9n puede ser la base de otros trastornos que est\u00e1n presentes al nacer. La informaci\u00f3n ayudar\u00e1 a los cient\u00edficos a comprender mejor dichas enfermedades, tanto comunes como raras, y mejorar la atenci\u00f3n de los pacientes. Los resultados se informaron el 20 de enero de 2021 en Science Advances. <\/p>\n
\u00abNuestro descubrimiento de la v\u00eda desregulada del desarrollo neurol\u00f3gico que subyace al s\u00edndrome LINKED solo fue posible gracias al trabajo en equipo de genetistas, bi\u00f3logos del desarrollo y bioqu\u00edmicos de los NIH\u00bb, dijo Achim Werner, Ph.D., investigador del Instituto Nacional de Odontolog\u00eda y Investigaci\u00f3n craneofacial (NIDCR) y autor principal. \u00abEsta colaboraci\u00f3n brind\u00f3 la oportunidad de identificar la posible causa gen\u00e9tica de la enfermedad y luego ir un paso m\u00e1s all\u00e1 para definir con precisi\u00f3n la secuencia de eventos celulares que se interrumpen para causar la enfermedad\u00bb.<\/p>\n
El proyecto comenz\u00f3 cuando Se le pidi\u00f3 a David B. Beck, MD, Ph.D., miembro cl\u00ednico en el laboratorio de Dan Kastner MD, Ph.D., en el Instituto Nacional de Investigaci\u00f3n del Genoma Humano (NHGRI) y coautor principal, que consultara sobre un ni\u00f1o var\u00f3n que hab\u00eda nacido con defectos de nacimiento graves que inclu\u00edan anomal\u00edas del cerebro, el esqueleto craneofacial, el coraz\u00f3n y las v\u00edas urinarias. Un examen en profundidad de los genomas de los hermanos y miembros de la familia, combinado con an\u00e1lisis bioinform\u00e1ticos gen\u00e9ticos, revel\u00f3 una mutaci\u00f3n en el gen OTUD5 como la causa probable de la afecci\u00f3n. A trav\u00e9s de la comunicaci\u00f3n con otros investigadores que trabajan en problemas similares, Beck encontr\u00f3 siete varones adicionales de entre 1 y 14 a\u00f1os de edad que compart\u00edan s\u00edntomas con el primer paciente y ten\u00edan diversas mutaciones en el gen OTUD5.<\/p>\n
El gen contiene instrucciones para producir la enzima OTUD5, que est\u00e1 involucrada en la ubiquitilaci\u00f3n, un proceso que altera molecularmente una prote\u00edna para cambiar su funci\u00f3n. La ubiquitilaci\u00f3n juega un papel en el destino de las c\u00e9lulas, donde se instruye a las c\u00e9lulas madre para que se conviertan en tipos de c\u00e9lulas espec\u00edficas en las primeras etapas del desarrollo del embri\u00f3n.<\/p>\n
\u00abBas\u00e1ndome en la evidencia gen\u00e9tica, estaba bastante seguro de que las mutaciones de OTUD5 causaron la enfermedad , pero no entend\u00eda c\u00f3mo esta enzima, cuando mutaba, provocaba los s\u00edntomas observados en nuestros pacientes\u00bb, dijo Beck. \u00abPor esta raz\u00f3n, buscamos trabajar con el grupo del Dr. Werner, que se especializa en usar la bioqu\u00edmica para comprender las funciones de enzimas como OTUD5\u00bb.<\/p>\n
Para comenzar, el equipo de los NIH examin\u00f3 c\u00e9lulas extra\u00eddas de muestras de pacientes, que fueron procesados en el NIH Clinical Center. Normalmente, OTUD5 edita o elimina etiquetas moleculares en ciertas prote\u00ednas (sustratos) para regular su funci\u00f3n. Pero en las c\u00e9lulas de pacientes con mutaciones en OTUD5, esta actividad se vio afectada.<\/p>\n
Usando un m\u00e9todo para devolver c\u00e9lulas humanas maduras al estado similar al de las c\u00e9lulas madre de las c\u00e9lulas embrionarias, los cient\u00edficos descubrieron que las mutaciones en OTUD5 estaban relacionadas con anomal\u00edas. en el desarrollo de c\u00e9lulas de la cresta neural, que dan origen a los tejidos del esqueleto craneofacial, y de precursores neurales, c\u00e9lulas que finalmente dan origen al cerebro y la m\u00e9dula espinal.<\/p>\n
En experimentos posteriores, el equipo descubri\u00f3 que la enzima OTUD5 act\u00faa sobre un pu\u00f1ado de sustratos proteicos llamados remodeladores de la cromatina. Esta clase de prote\u00ednas altera f\u00edsicamente las hebras apretadas de ADN en el n\u00facleo de una c\u00e9lula para hacer que ciertos genes sean m\u00e1s accesibles para activarse o expresarse.<\/p>\n
Con la ayuda de colaboradores dirigidos por Pedro Rocha Ph.D., investigador del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD), el equipo descubri\u00f3 que los remodeladores de cromatina dirigidos por OTUD5 ayudan a mejorar la expresi\u00f3n de genes que controlan el destino celular de los precursores neurales durante el desarrollo del embri\u00f3n.<\/p>\n
Tomado Juntos, concluyeron los investigadores, OTUD5 normalmente evita que estos remodeladores de cromatina sean etiquetados para su destrucci\u00f3n. Pero cuando OTUD5 est\u00e1 mutado, su funci\u00f3n protectora se pierde y los remodeladores de cromatina se destruyen, lo que lleva a un desarrollo anormal de precursores neurales y c\u00e9lulas de la cresta neural. En \u00faltima instancia, estos cambios pueden conducir a algunos de los defectos de nacimiento que se observan en los pacientes de LINKED.<\/p>\n
\u00abVarios de los remodeladores de la cromatina con los que interact\u00faa OTUD5 est\u00e1n mutados en los s\u00edndromes de Coffin Siris y Cornelia de Lange, que tienen caracter\u00edsticas cl\u00ednicamente superpuestas con s\u00edndrome LINKED\u00bb, dijo Werner. \u00abEsto sugiere que el mecanismo que descubrimos es parte de una v\u00eda de desarrollo com\u00fan que, cuando muta en varios puntos, conducir\u00e1 a un espectro de enfermedades\u00bb.<\/p>\n
\u00abNos sorprendi\u00f3 descubrir que OTUD5 provoca sus efectos a trav\u00e9s de m\u00faltiples sustratos funcionalmente relacionados, lo que revela un nuevo principio de se\u00f1alizaci\u00f3n celular durante el desarrollo embrionario temprano\u00bb, dijo Mohammed A. Basar, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Werner y coprimer autor del estudio. \u00abEstos hallazgos nos llevan a creer que OTUD5 puede tener efectos de gran alcance m\u00e1s all\u00e1 de los identificados en pacientes LINKED\u00bb.<\/p>\n
En trabajos futuros, el equipo de Werner planea investigar m\u00e1s a fondo el papel que juegan OTUD5 y enzimas similares en desarrollo. Los investigadores esperan que el estudio pueda servir como un marco de referencia para desentra\u00f1ar las causas de otras enfermedades no diagnosticadas y, en \u00faltima instancia, ayudar a los m\u00e9dicos a evaluar y atender mejor a los pacientes.<\/p>\n
\u00abFinalmente podemos brindarles a las familias un diagn\u00f3stico, poniendo fin a lo que a menudo es una b\u00fasqueda larga y agotadora de respuestas\u00bb, dijo Beck. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Nueva actividad encontrada para CHD7, un factor proteico vital en el desarrollo embrionario M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Beck DB, Basar MA, et al. La desubiquitilaci\u00f3n espec\u00edfica de ligamiento por OTUD5 define una v\u00eda embrionaria intolerante a la variaci\u00f3n gen\u00f3mica. Avances de la ciencia. 20 de enero de 2021. DOI: 10.1126\/sciadv.abe2116 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Science Advances <\/p>\n Proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud Cita<\/strong>: Los investigadores identifican un nuevo trastorno gen\u00e9tico que afecta cerebro, esqueleto craneofacial (20 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2021-01-genetic-disorder-affects-brain-craniofacial.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" En comparaci\u00f3n con una madre sin enfermedad (izquierda), las c\u00e9lulas diferenciadas de pacientes LINKED (derecha) carecen de marcadores del desarrollo normal del cerebro, la m\u00e9dula espinal y el esqueleto craneofacial (rosa, verde , amarillo). Cr\u00e9dito: Werner lab, NIDCR Investigadores de los Institutos Nacionales de Salud han descubierto un nuevo trastorno gen\u00e9tico caracterizado por retrasos en … Continuar leyendo \u00abInvestigadores identifican nuevo trastorno gen\u00e9tico que afecta el cerebro y el esqueleto craneofacial\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-13158","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/13158","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=13158"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/13158\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=13158"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=13158"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=13158"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}