Cr\u00e9dito: CC0 Dominio p\u00fablico <\/p>\n
Miles de mutaciones gen\u00e9ticas diferentes se han implicado en el c\u00e1ncer, pero un nuevo an\u00e1lisis de casi 10,000 pacientes encontr\u00f3 que, independientemente del origen del c\u00e1ncer, los tumores podr\u00edan estratificarse en s\u00f3lo 112 subtipos y que, dentro de cada subtipo, las prote\u00ednas Master Regulator que controlan el estado transcripcional del c\u00e1ncer eran pr\u00e1cticamente id\u00e9nticas, independientemente de las mutaciones gen\u00e9ticas espec\u00edficas de cada paciente. <\/p>\n
El estudio, publicado el 11 de enero en Cell, confirma que los reguladores maestros proporcionan la l\u00f3gica molecular que integra el efecto de muchas mutaciones diferentes y espec\u00edficas del paciente para implementar el estado transcripcional de un subtipo de tumor espec\u00edfico, lo que ampl\u00eda enormemente la fracci\u00f3n de pacientes que pueden responder al mismo tratamiento.<\/p>\n
M\u00e1s espec\u00edficamente, en lugar de buscar medicamentos dirigidos a genes mutados asociados con subgrupos de pacientes cada vez m\u00e1s peque\u00f1os, el nuevo estudio sugiere que una fracci\u00f3n mucho mayor de pacientes puede responder a nuevos medicamentos clases dise\u00f1adas para apuntar a las prote\u00ednas reguladoras maestras.<\/p>\n
El nuevo an\u00e1lisis de miles de tumores de todos los tipos de c\u00e1ncer tambi\u00e9n encontr\u00f3 que los programas gen\u00e9ticos clave necesarios para la supervivencia de las c\u00e9lulas cancerosas est\u00e1n controlados mec\u00e1nicamente por solo 24 m\u00f3dulos reguladores maestros denominados MR-Blockscada uno que comprende solo un pu\u00f1ado de tales prote\u00ednas que trabajan en concierto.<\/p>\n
El an\u00e1lisis, que tiene el potencial de optimizar y mejorar el c\u00e1ncer tr en el futuro, fue dirigido por Andrea Califano, Dr., Cory Abate-Shen, Ph.D., y Mariano Alverez, Ph.D., en el Vagelos College of Physicians and Surgeons de la Universidad de Columbia y en el Herbert Irving Comprehensive Cancer Center.<\/p>\n
\u00abEn la medicina personalizada actual, tratamos de identificar cu\u00e1l de las miles de posibles mutaciones gen\u00e9ticas o, peor a\u00fan, patrones mutacionales pueden haber desencadenado la enfermedad de un individuo, y luego esperamos tener medicamentos que puedan dirigirse a la actividad de las prote\u00ednas relacionadas\u00bb, dice Califano, profesor Clyde y Helen Wu de Qu\u00edmica y Biolog\u00eda de Sistemas y catedr\u00e1tico de biolog\u00eda de sistemas en el Colegio de M\u00e9dicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia. \u00abPero en lugar de requerir medicamentos que se dirijan a cada mutaci\u00f3n diferente, nuestro estudio sugiere que es posible que solo necesitemos unas pocas docenas de medicamentos diferentes que puedan atacar los MR-Blocks\u00bb, agrega.<\/p>\n
\u00abIdentificar el pu\u00f1ado de MR-Blocks que est\u00e1n activos en el c\u00e1ncer de cada individuo nos guiar\u00e1 en la selecci\u00f3n del f\u00e1rmaco o combinaci\u00f3n de f\u00e1rmacos m\u00e1s apropiados para tratarlos\u00bb, dice Califano. Esta hip\u00f3tesis ya se est\u00e1 probando en una serie de ensayos cl\u00ednicos, incluso en c\u00e1ncer de mama, c\u00e1ncer de p\u00e1ncreas y tumores neuroendocrinos, as\u00ed como en la Iniciativa de Oncolog\u00eda de Precisi\u00f3n de Columbia, un programa a gran escala que tiene como objetivo evaluar el valor de la gen\u00f3mica, inmunoterap\u00e9utica, y tratamientos basados en Master Regulator en 3000 pacientes en ocho tipos de tumores agresivos.<\/p>\n
La terapia personalizada beneficia solo a unos pocos pacientes con c\u00e1ncer<\/p>\n
La mayor\u00eda de los pacientes con c\u00e1ncer reciben el mismo tratamiento, que ha sido probado en miles y miles de pacientes. Sin embargo, cuando esas opciones fallan, los pacientes pueden optar por un enfoque personalizado, que consiste en identificar las mutaciones gen\u00e9ticas en el tumor del paciente para guiar la selecci\u00f3n de medicamentos que se dirijan a esas mutaciones.<\/p>\n
Pero pocos pacientes realmente se benefician de este enfoque, dice Califano, porque la mayor\u00eda de los tumores carecen de mutaciones farmacol\u00f3gicas y los pocos que las tienen a menudo no responden o recaen r\u00e1pidamente despu\u00e9s de una respuesta inicial. \u00abConfiar \u00fanicamente en la identificaci\u00f3n de mutaciones gen\u00e9ticas para guiar el tratamiento personalizado no ha resultado ser el \u00e9xito que todos esper\u00e1bamos. Los estudios a gran escala han demostrado que solo entre el 5 % y el 10 % de los pacientes se benefician y la mayor\u00eda de eventualmente progresan a una forma del tumor resistente a los medicamentos. Por lo tanto, se necesitan urgentemente enfoques adicionales\u00bb, explica. \u00abPor ejemplo, atacar el oncog\u00e9n BRAF con inhibidores como vemurafinib proporciona una respuesta extraordinaria a corto plazo en pacientes con melanoma con mutaciones en este gen. Sin embargo, la reca\u00edda se produce en unos pocos meses, de modo que se observa poco o ning\u00fan beneficio de supervivencia general\u00bb.<\/p>\n
Califano y sus colegas se han centrado en un enfoque diferente de la terapia personalizada. Usando metodolog\u00edas avanzadas basadas en matem\u00e1ticas y f\u00edsica para modelar sistemas biol\u00f3gicos complicados, como las interacciones moleculares que implementan la l\u00f3gica biol\u00f3gica de la c\u00e9lula, Califano y su equipo procesan datos de miles de muestras de c\u00e1ncer para comprender c\u00f3mo las mutaciones gen\u00e9ticas influyen en la actividad de todos. las prote\u00ednas en una c\u00e9lula maligna. De hecho, los genes son importantes solo porque representan el modelo para producir prote\u00ednas, mientras que estas \u00faltimas son las mol\u00e9culas que presiden funciones espec\u00edficas en la c\u00e9lula, incluida la conversi\u00f3n de una c\u00e9lula normal en un tumor.<\/p>\n
\u00abSi modelas la c\u00e9lula como un circuito electr\u00f3nico complejo, se vuelve f\u00e1cil identificar los componentes espec\u00edficos donde eventualmente convergen las se\u00f1ales aberrantes que surgen de los genes mutados\u00bb, dice. \u00abEn lugar de las mutaciones individuales, estos componentes representan las vulnerabilidades m\u00e1s universales de la c\u00e9lula cancerosa\u00bb.<\/p>\n
Muchos de estos puntos de convergencia son prote\u00ednas que, en \u00faltima instancia, determinan el destino de la c\u00e9lula, aunque rara vez se ven afectadas por mutaciones. .<\/p>\n
Califano llama a estas prote\u00ednas, que son necesarias y suficientes para el mantenimiento de las c\u00e9lulas cancerosas en pr\u00e1cticamente todos los tipos de c\u00e1ncer, \u00abReguladores Maestros\u00bb. \u00abPuede pensar en los reguladores maestros como la abertura estrecha en el fondo de un embudo\u00bb, dice. \u00abLa parte superior del embudo recoge los efectos de todas las mutaciones gen\u00e9ticas relevantes en la c\u00e9lula y las ‘canaliza’ hacia esa estrecha abertura.<\/p>\n
\u00abCreemos que ser\u00e1 m\u00e1s efectivo y eficiente simplemente tapar el extremo de el embudo, apuntando a uno o m\u00e1s reguladores maestros, que apuntar a todas las prote\u00ednas mutadas que lo alimentan\u00bb.<\/p>\n
Bloqueos de reguladores maestros<\/p>\n
Aunque se han identificado reguladores maestros en varios c\u00e1nceres espec\u00edficos , el nuevo estudio busc\u00f3 reguladores maestros en 20 tipos diferentes de c\u00e1ncer, as\u00ed como cualquier superposici\u00f3n que puedan tener en m\u00faltiples tipos de c\u00e1ncer.<\/p>\n
Para lograr este objetivo, el equipo de Califano desarroll\u00f3 una herramienta computacional llamada Multi-Omics Master -Regulator Analysis (MOMA) para analizar la expresi\u00f3n g\u00e9nica y las alteraciones gen\u00e9ticas en tumores. Usaron MOMA para analizar 9738 muestras de tejido del dep\u00f3sito del Atlas del genoma del c\u00e1ncer del Instituto Nacional del C\u00e1ncer.<\/p>\n
El an\u00e1lisis identific\u00f3 407 reguladores maestros en los diversos tipos de c\u00e1ncer y descubri\u00f3 que estos Est\u00e1n organizados en solo 24 m\u00f3dulos \u00fanicos y altamente interconectados, o Master Regulator Blocks (MR-Blocks). Cada MR-Block contiene solo un pu\u00f1ado de reguladores maestros que trabajan en concierto para controlar caracter\u00edsticas particulares del comportamiento de las c\u00e9lulas cancerosas. Por ejemplo, MR-Block:2, el bloque activado con mayor frecuencia en los c\u00e1nceres m\u00e1s agresivos, comprende 14 reguladores del crecimiento celular, la reparaci\u00f3n del ADN, la divisi\u00f3n celular y la proliferaci\u00f3n celular. Se encontr\u00f3 que la activaci\u00f3n de este bloqueo predice malos resultados en muchos tipos diferentes de c\u00e1ncer. Por el contrario, se descubri\u00f3 que MR-Block:24 estaba asociado con programas inflamatorios y respuesta inmunitaria y, por lo tanto, era un predictor de buenos resultados en el melanoma.<\/p>\n
En promedio, se activaron entre dos y seis MR-Blocks en cada tumor individual.<\/p>\n
Dirigirse a MR-Blocks como terapia<\/p>\n
El equipo de Califano tambi\u00e9n demostr\u00f3 que la actividad de MR-Blocks en l\u00edneas celulares podr\u00eda modularse con f\u00e1rmacos, afectando favorablemente el comportamiento celular en varios tipos de c\u00e1ncer.<\/p>\n
Dirigirse a los bloques MR, en lugar de a las prote\u00ednas mutadas individuales, promete prevenir potencialmente que las c\u00e9lulas cancerosas desarrollen resistencia, ya que los bloques MR individuales capturan el efecto de una cantidad extremadamente grande de mutaciones potenciales en su v\u00edas ascendentes, que de otro modo conducir\u00edan inevitablemente a la resistencia a los medicamentos.<\/p>\n
\u00abHemos demostrado que si se dirige a los MR-Blocks, es muy dif\u00edcil para la c\u00e9lula sortear el bloqueo\u00bb, dice Califano. \u00abLa c\u00e9lula tendr\u00eda que reprogramarse a s\u00ed misma, y eso es algo que a una c\u00e9lula no le gusta hacer y la mayor\u00eda de las veces, aunque con algunas excepciones, por supuesto, conduce a la muerte celular\u00bb.<\/p>\n
Califano prev\u00e9 que en En el futuro, el c\u00e1ncer de cada paciente puede descomponerse en sus Bloques MR espec\u00edficos y tratarse con medicamentos dise\u00f1ados para atacarlos, ya sea individualmente o en combinaci\u00f3n. La buena noticia es que un tumor necesita activar e inactivar de manera aberrante muchos programas gen\u00e9ticos para sobrevivir. Por lo tanto, es probable que incluso apuntar solo a uno de varios MR-Blocks induzca la muerte de las c\u00e9lulas cancerosas, dice Califano.<\/p>\n
Desafortunadamente, aunque ya existe la tecnolog\u00eda para identificar f\u00e1cilmente qu\u00e9 MR-Blocks est\u00e1n activos en el c\u00e1ncer de un paciente , se han desarrollado pocos o ning\u00fan medicamento espec\u00edficamente para atacarlos. Como resultado, el laboratorio de Califano desarroll\u00f3 algoritmos para evaluar la capacidad de los f\u00e1rmacos existentes para inhibir o activar bloqueos MR individuales. Por ejemplo, el estudio muestra que ya existen cuatro medicamentos experimentales y aprobados por la FDA que son capaces de activar MR-Block:14 en el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata, lo que reduce dr\u00e1sticamente la capacidad de la c\u00e9lula para migrar y hacer met\u00e1stasis. Los medicamentos dise\u00f1ados espec\u00edficamente para dirigirse a los reguladores maestros deber\u00edan superar a los medicamentos existentes, dice Califano. Como resultado, se est\u00e1n realizando varias colaboraciones para comenzar a desarrollar esta nueva clase de inhibidores a pesar de que, hasta hace muy poco, los reguladores maestros se consideraban prote\u00ednas en gran medida \u00abno susceptibles de tratamiento\u00bb.<\/p>\n
\u00abEsto es un nuevo concepto, por lo que ha habido poco desarrollo de tales f\u00e1rmacos\u00bb, dice Califano. \u00abPero ya estamos probando f\u00e1rmacos candidatos, y la validaci\u00f3n inicial en estudios precl\u00ednicos y cl\u00ednicos ha superado con creces nuestras expectativas\u00bb.<\/p>\n
El estudio se titula \u00abUn panorama regulador maestro modular determina el impacto de Alteraciones gen\u00e9ticas en la identidad transcripcional de las c\u00e9lulas cancerosas\u00bb. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
El profesor de Columbia utiliza la ciencia de datos para crear terapias personalizadas contra el c\u00e1ncer M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Evan O. Paull et al. Un panorama regulador maestro modular determina el impacto de las alteraciones gen\u00e9ticas en la identidad transcripcional de las c\u00e9lulas cancerosas, (2019). DOI: 10.1101\/758268 Informaci\u00f3n del diario:<\/strong> Cell <\/p>\n Proporcionado por el Centro M\u00e9dico Irving de la Universidad de Columbia Cita<\/strong>: El an\u00e1lisis de big data encuentra las vulnerabilidades clave del c\u00e1ncer (2021, 11 de enero) recuperado 30 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2021-01-big-analysis-cancer-key-vulnerabilities.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Cr\u00e9dito: CC0 Dominio p\u00fablico Miles de mutaciones gen\u00e9ticas diferentes se han implicado en el c\u00e1ncer, pero un nuevo an\u00e1lisis de casi 10,000 pacientes encontr\u00f3 que, independientemente del origen del c\u00e1ncer, los tumores podr\u00edan estratificarse en s\u00f3lo 112 subtipos y que, dentro de cada subtipo, las prote\u00ednas Master Regulator que controlan el estado transcripcional del c\u00e1ncer … Continuar leyendo \u00abAn\u00e1lisis de big data encuentra vulnerabilidades clave del c\u00e1ncer\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-13894","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/13894","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=13894"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/13894\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=13894"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=13894"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=13894"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}