Fotomicrograf\u00edas que demuestran el impacto de los linfocitos T (c\u00e9lulas T) asociados con la enfermedad intestinal enterocolitis necrotizante (NEC) en la mielina, un material graso que rodea y protege las c\u00e9lulas nerviosas — en organoides de cerebro de rat\u00f3n cultivados en laboratorio (\u00abmini-cerebros\u00bb) que modelan el cerebro de un beb\u00e9 humano prematuro. La imagen de la izquierda muestra organoides cerebrales de ratones sanos con numerosas conexiones de mielina entre las neuronas (\u00e1reas brillantes). La imagen de la derecha muestra organoides cerebrales expuestos a c\u00e9lulas T de ratones con NEC que muestran una clara reducci\u00f3n en la cantidad de fibras de mielina que conectan las neuronas. Cr\u00e9dito: C. Zhou, C. Sodhi y DJ Hackam, Johns Hopkins Medicine <\/p>\n
Los m\u00e9dicos saben desde hace mucho tiempo que la enterocolitis necrotizante (ECN), una afecci\u00f3n inflamatoria potencialmente letal que destruye el revestimiento intestinal de un beb\u00e9 prematuro, a menudo est\u00e1 relacionada con el desarrollo de lesi\u00f3n cerebral grave en los beb\u00e9s que sobreviven. Sin embargo, los medios por los cuales el intestino enfermo \u00abcomunica\u00bb su devastaci\u00f3n al cerebro del reci\u00e9n nacido se desconocen en gran medida. <\/p>\n
Ahora, trabajando con ratones, los investigadores de Johns Hopkins Medicine y la Universidad de Lausana en Suiza han identificado ese eslab\u00f3n perdido en una c\u00e9lula del sistema inmunitario que, dicen, viaja desde el intestino hasta el cerebro y ataca a las c\u00e9lulas en lugar de protegerlas como lo hace normalmente. .<\/p>\n
Los hallazgos del equipo se publicaron el 6 de enero de 2021 en la revista Science Translational Medicine.<\/p>\n
Observado en hasta el 12 % de los beb\u00e9s que pesan menos de 3,5 libras al nacer, NEC es una emergencia gastrointestinal que progresa r\u00e1pidamente en la que las bacterias invaden la pared del colon y causan inflamaci\u00f3n que finalmente puede destruir el tejido sano en el sitio. Si suficientes c\u00e9lulas se vuelven necr\u00f3ticas (mueren) de modo que se crea un orificio en la pared intestinal, las bacterias pueden ingresar al torrente sangu\u00edneo y causar una sepsis potencialmente mortal.<\/p>\n
En un estudio con ratones de 2018, investigadores de Johns Hopkins Medicine and el Centro de Investigaci\u00f3n del C\u00e1ncer Fred Hutchinson encontr\u00f3 que los animales con NEC producen una prote\u00edna llamada receptor 4 tipo toll (TLR4) que se une a las bacterias en el intestino y precipita la destrucci\u00f3n intestinal. Tambi\u00e9n determinaron que TLR4 activa simult\u00e1neamente c\u00e9lulas inmunitarias en el cerebro conocidas como microglia, lo que lleva a la p\u00e9rdida de materia blanca, lesiones cerebrales y disminuci\u00f3n de la funci\u00f3n cognitiva. Lo que no estaba claro era c\u00f3mo se conectaban los dos.<\/p>\n
Para este \u00faltimo estudio, los investigadores especularon que las c\u00e9lulas del sistema inmunitario de linfocitos T CD4+, tambi\u00e9n conocidas como c\u00e9lulas T colaboradoras, podr\u00edan ser el v\u00ednculo. Las c\u00e9lulas T CD4+ reciben su apodo de \u00abayudantes\u00bb porque ayudan a otro tipo de c\u00e9lula inmunitaria llamada linfocito B (o c\u00e9lula B) a responder a prote\u00ednas superficiales, ant\u00edgenos de c\u00e9lulas infectadas por invasores extra\u00f1os, como bacterias o virus. Activadas por las c\u00e9lulas T CD4+, las c\u00e9lulas B inmaduras se convierten en c\u00e9lulas plasm\u00e1ticas que producen anticuerpos para marcar las c\u00e9lulas infectadas para eliminarlas del cuerpo o c\u00e9lulas de memoria que \u00abrecuerdan\u00bb la bioqu\u00edmica del ant\u00edgeno para una respuesta m\u00e1s r\u00e1pida a futuras invasiones.<\/p>\n
< Las c\u00e9lulas T CD4+ tambi\u00e9n env\u00edan mensajeros qu\u00edmicos que traen otro tipo de c\u00e9lula T, conocida como c\u00e9lula T asesina, al \u00e1rea para que las c\u00e9lulas infectadas espec\u00edficas puedan eliminarse. Sin embargo, si esta actividad ocurre en el lugar equivocado o en el momento equivocado, las se\u00f1ales pueden inadvertidamente dirigir a las c\u00e9lulas T asesinas para que ataquen a las c\u00e9lulas sanas.<\/p>\n
\u00abLo sab\u00edamos al comparar los cerebros de beb\u00e9s con NEC con los de beb\u00e9s que murieron por otras causas que los primeros ten\u00edan acumulaciones de c\u00e9lulas T CD4+ y mostraban una mayor actividad microglial\u00bb, dice el autor principal del estudio, David Hackam, MD, Ph.D., cirujano jefe del Johns Hopkins Children’s Center y profesor de cirug\u00eda en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. \u00abSospech\u00e1bamos que estas c\u00e9lulas T proced\u00edan de las regiones del intestino inflamadas por NEC y nos dispusimos a demostrarlo utilizando ratones reci\u00e9n nacidos como modelo de lo que sucede en los beb\u00e9s humanos\u00bb.<\/p>\n
En el primero de un serie de experimentos, los investigadores indujeron NEC en ratones beb\u00e9s y luego examinaron sus cerebros. Como era de esperar, los tejidos mostraron un aumento significativo de c\u00e9lulas T CD4+, as\u00ed como niveles m\u00e1s altos de una prote\u00edna asociada con una mayor actividad microglial. En una prueba de seguimiento, los investigadores demostraron que los ratones con NEC ten\u00edan una barrera hematoencef\u00e1lica debilitada, la pared biol\u00f3gica que normalmente evita que las bacterias, los virus y otros materiales peligrosos que circulan en el torrente sangu\u00edneo lleguen al sistema nervioso central. Los investigadores supusieron que esto podr\u00eda explicar c\u00f3mo las c\u00e9lulas T CD4+ del intestino podr\u00edan viajar al cerebro.<\/p>\n
Luego, los investigadores determinaron que la acumulaci\u00f3n de c\u00e9lulas T CD4+ era la causa de la lesi\u00f3n cerebral observada con NEC. Hicieron esto primero bloqueando biol\u00f3gicamente el movimiento de las c\u00e9lulas T auxiliares hacia el cerebro y luego, en un experimento separado, neutralizando las c\u00e9lulas T uni\u00e9ndolas a un anticuerpo especialmente dise\u00f1ado. En ambos casos, se redujo la actividad microglial y se conserv\u00f3 la materia blanca del cerebro.<\/p>\n
Para definir mejor el papel de las c\u00e9lulas T CD4+ en la lesi\u00f3n cerebral, los investigadores recolectaron c\u00e9lulas T del cerebro de ratones con NEC y los inyect\u00f3 en los cerebros de ratones criados para carecer de linfocitos T y B. En comparaci\u00f3n con los ratones de control que no recibieron c\u00e9lulas T, los ratones que recibieron los linfocitos ten\u00edan niveles m\u00e1s altos de se\u00f1ales qu\u00edmicas que atraen a las c\u00e9lulas T asesinas. Los investigadores tambi\u00e9n observaron la activaci\u00f3n de la microgl\u00eda, la inflamaci\u00f3n del cerebro y la p\u00e9rdida de materia blanca, todos marcadores de lesi\u00f3n cerebral.<\/p>\n
Luego, los investigadores buscaron definir mejor c\u00f3mo las c\u00e9lulas T CD4+ acumuladas estaban destruyendo la materia blanca, en realidad una grasa llamada mielina que cubre y protege las neuronas del cerebro y facilita la comunicaci\u00f3n entre ellas. Para ello, utilizaron organoides, c\u00e9lulas de cerebro de rat\u00f3n cultivadas en el laboratorio para simular todo el cerebro. Se agregaron c\u00e9lulas T CD4+ derivadas del cerebro de ratones con NEC a estos \u00abmini-cerebros\u00bb de laboratorio y luego se examinaron durante varias semanas.<\/p>\n
Hackam y sus colegas encontraron que una se\u00f1al qu\u00edmica espec\u00edfica de las c\u00e9lulas T es una citocina ( prote\u00edna inflamatoria) conocida como interfer\u00f3n-gamma (IFN-gamma) aument\u00f3 en los organoides a medida que disminuy\u00f3 la cantidad de mielina. Esta actividad no se observ\u00f3 en los organoides que recibieron c\u00e9lulas T CD4+ de ratones sin NEC.<\/p>\n
Despu\u00e9s de agregar IFN-gamma solo a los organoides, los investigadores observaron los mismos niveles aumentados de inflamaci\u00f3n y reducci\u00f3n de mielina que hab\u00eda visto en ratones con NEC. Cuando agregaron un anticuerpo neutralizador de IFN-gamma, la producci\u00f3n de citocinas se redujo significativamente, se redujo la inflamaci\u00f3n y se restaur\u00f3 parcialmente la materia blanca.<\/p>\n
Los investigadores concluyeron que el IFN-gamma dirige el proceso que conduce a la lesi\u00f3n cerebral relacionada con NEC . Su hallazgo se confirm\u00f3 cuando un examen de tejidos cerebrales de ratones con NEC revel\u00f3 niveles m\u00e1s altos de IFN-gamma que en tejidos de ratones sin la enfermedad.<\/p>\n
A continuaci\u00f3n, los investigadores investigaron si las c\u00e9lulas T CD4+ pod\u00edan migrar desde el gut al cerebro de ratones con NEC. Para ello, obtuvieron c\u00e9lulas T CD4+ del intestino de ratones lactantes con y sin ECN. Ambos tipos de c\u00e9lulas se inyectaron en el cerebro de ratones beb\u00e9s en dos grupos, uno que pod\u00eda producir la prote\u00edna Rag1 y otro que no. Los ratones con deficiencia de Rag1 no tienen linfocitos T o B maduros.<\/p>\n
Los ratones con deficiencia de Rag1 que recibieron c\u00e9lulas T auxiliares derivadas del intestino de ratones con NEC mostraron las mismas caracter\u00edsticas de lesi\u00f3n cerebral observadas en los experimentos anteriores. Las c\u00e9lulas T de ratones con y sin NEC no causaron lesi\u00f3n cerebral en ratones con Rag1, ni las c\u00e9lulas T de ratones sin NEC en ratones deficientes en Rag1. Esto demostr\u00f3 que las c\u00e9lulas T auxiliares derivadas del intestino de ratones con NEC eran las \u00fanicas que pod\u00edan causar da\u00f1o cerebral.<\/p>\n
En una segunda prueba, se inyectaron c\u00e9lulas T derivadas del intestino de ratones con y sin NEC en el peritoneo, la membrana que recubre la cavidad abdominal de los ratones deficientes en Rag1. Solo las c\u00e9lulas T intestinales de ratones con NEC provocaron lesiones cerebrales.<\/p>\n
Este hallazgo se confirm\u00f3 mediante la secuenciaci\u00f3n gen\u00e9tica de las mismas porciones de linfocitos T derivados del cerebro y del intestino de ratones con y sin NEC. Las secuencias de las c\u00e9lulas T colaboradoras de ratones con NEC, en promedio, eran un 25 % gen\u00e9ticamente similares, mientras que las de ratones sin NEC eran solo un 2 % similares.<\/p>\n
En un experimento final, los investigadores bloquearon el IFN- gama sola. Hacerlo proporcion\u00f3 una protecci\u00f3n significativa contra el desarrollo de lesiones cerebrales en ratones con NEC grave. Esto sugiere, dicen los investigadores, un enfoque terap\u00e9utico que podr\u00eda beneficiar a los beb\u00e9s prematuros con la afecci\u00f3n.<\/p>\n
\u00abNuestra investigaci\u00f3n sugiere fuertemente que las c\u00e9lulas T auxiliares de los intestinos inflamados por NEC pueden migrar al cerebro y causar da\u00f1o\u00bb. dice Hackam. \u00abSe demostr\u00f3 previamente que el modelo de rat\u00f3n en nuestro estudio coincide estrechamente con lo que ocurre en los humanos, por lo que creemos que este es el mecanismo probable por el cual se desarrolla una lesi\u00f3n cerebral relacionada con NEC en beb\u00e9s prematuros\u00bb.<\/p>\n
Bas\u00e1ndonos en estos hallazgos, Hackam dice que las medidas para prevenir este tipo de lesi\u00f3n cerebral, incluidas las terapias para bloquear la acci\u00f3n de INF-gamma, pueden ser posibles. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Los investigadores encuentran la causa y la cura de la lesi\u00f3n cerebral asociada con la afecci\u00f3n intestinal M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Qinjie Zhou et al. La enterocolitis necrotizante induce una lesi\u00f3n mediada por linfocitos T en el cerebro de mam\u00edferos en desarrollo, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126\/scitranslmed.aay6621<\/p>\n Diego F. Nio et al. Las deficiencias cognitivas inducidas por la enterocolitis necrosante se pueden prevenir mediante la inhibici\u00f3n de la activaci\u00f3n microglial en el cerebro del rat\u00f3n, Science Translational Medicine (2018). DOI: 10.1126\/scitranslmed.aan0237 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Science Translational Medicine <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Fotomicrograf\u00edas que demuestran el impacto de los linfocitos T (c\u00e9lulas T) asociados con la enfermedad intestinal enterocolitis necrotizante (NEC) en la mielina, un material graso que rodea y protege las c\u00e9lulas nerviosas — en organoides de cerebro de rat\u00f3n cultivados en laboratorio (\u00abmini-cerebros\u00bb) que modelan el cerebro de un beb\u00e9 humano prematuro. La imagen de … Continuar leyendo \u00abEstudio en ratones encuentra v\u00ednculo entre enfermedad intestinal y lesi\u00f3n cerebral en beb\u00e9s prematuros\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-14241","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/14241","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=14241"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/14241\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=14241"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=14241"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=14241"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}