Cr\u00e9dito: W. Xiao et. Alabama. Blood Adv (2020) 4 (23) <\/p>\n
En la medida en que la guerra contra el c\u00e1ncer sol\u00eda librarse mediante ataques quir\u00fargicos, guerra qu\u00edmica y bombardeos nucleares, las batallas contra el c\u00e1ncer de hoy y del ma\u00f1ana se libran mediante la guerra de la informaci\u00f3n. El tratamiento de los c\u00e1nceres de la sangre, en particular, tiene una larga historia de uso de agentes alquilantes de ADN contundentes que apuntan indiscriminadamente a los gl\u00f3bulos blancos que proliferan r\u00e1pidamente, el primero de los cuales fue el gas mostaza. Quiz\u00e1s no sea sorprendente que muchos de los primeros tratamientos para los c\u00e1nceres de la sangre tambi\u00e9n ten\u00edan la mala costumbre de causarlos. <\/p>\n
Alfred Gilman (famoso por la prote\u00edna G del Nobel) y sus colegas de Yale fueron de los primeros en investigar los gases de mostaza de azufre para que el gobierno los usara como agentes de guerra qu\u00edmica. M\u00e1s tarde, Gilman realiz\u00f3 el primer ensayo cl\u00ednico con mostaza nitrogenada en 1942 para el tratamiento del linfoma. No fue hasta el a\u00f1o siguiente, cuando el barco Liberty SS John Harvey fue atacado en el puerto italiano de Bari, liberando su reserva de 100 toneladas de gas mostaza sobre los desprevenidos habitantes locales, que las quimioterapias se pusieron firmemente en el mapa. Las autopsias de los expuestos revelaron que el da\u00f1o medular profundo en lo profundo de sus huesos acompa\u00f1\u00f3 recuentos de gl\u00f3bulos blancos extremadamente bajos. <\/p>\n
Observadores prof\u00e9ticos dentro de esta misma era tambi\u00e9n se dieron cuenta de que los sobrevivientes de Hiroshima y Nagasaki, as\u00ed como muchos radioterapeutas desprevenidos, ten\u00edan una tendencia creciente y reveladora a desarrollar leucemia mieloide aguda (LMA). En la AML, hay una r\u00e1pida proliferaci\u00f3n de precursores de c\u00e9lulas sangu\u00edneas anormales que no logran diferenciarse completamente en c\u00e9lulas sangu\u00edneas maduras y funcionales. A medida que envejecemos, la mayor\u00eda de nosotros acumular\u00e1 un par de mutaciones en nuestro almac\u00e9n fijo de c\u00e9lulas madre de la m\u00e9dula \u00f3sea que dar\u00e1n lugar a peque\u00f1as poblaciones circunscritas de variantes gen\u00e9ticas \u00fanicas. Este proceso se llama hematopoyesis clonal. A medida que las mutaciones sucesivas (y, a veces, las translocaciones cromos\u00f3micas) se acumulan paso a paso en regiones del genoma cr\u00edticas para el crecimiento o la diferenciaci\u00f3n de una c\u00e9lula, los problemas eventualmente se materializar\u00e1n.<\/p>\n
Esto es exactamente lo que le sucedi\u00f3 a un hombre lo suficientemente desafortunado como para presentar tres mutaciones condenatorias de c\u00e9lulas sangu\u00edneas, piezas adicionales de cromosomas 8 y 21 alterados, y un caso claro de AML. Su lucha y su caso excepcional se informaron recientemente en la revista Blood Advances. Aunque este hombre finalmente no sobrevivi\u00f3, los detalles de su caso permiten una mejor comprensi\u00f3n de la historia de vida de muchos tipos de c\u00e1ncer y ofrecen una visi\u00f3n fascinante de los nuevos e incre\u00edbles instrumentos que ahora pueden rastrear completamente la evoluci\u00f3n completa de la enfermedad en un solo lugar. -nivel celular.<\/p>\n
Las mutaciones iniciales descubiertas fueron DNMT3-AR882H, RUNX1-D198N e IDH1-R132C. La primera variante de un solo nucle\u00f3tido es uno de los impulsores m\u00e1s comunes de la hematopoyesis clonal que se encuentra en la LMA; confiere resistencia a la mayor\u00eda de las quimioterapias y un pron\u00f3stico desalentador. DNMT3A es una ADN metiltransferasa que agrega marcas de metilaci\u00f3n de citosina de novo en las regiones promotoras de muchos genes para controlar su expresi\u00f3n. Esto contrasta con la acci\u00f3n de las llamadas metiltransferasas de mantenimiento como DNMT1, que duplican las marcas de metilaci\u00f3n hereditarias existentes de una hebra en su pareja. <\/p>\n
La variante del factor de transcripci\u00f3n RUNX1 puede resultar de m\u00e1s de 50 translocaciones cromos\u00f3micas conocidas y podr\u00eda estar relacionada con el cariotipo +8, +21 del paciente. Se administraron al paciente dos inhibidores de la topoisomerasa para paralizar las c\u00e9lulas en proliferaci\u00f3n evitando la reparaci\u00f3n de roturas de doble cadena. La variante IDH1 (isocitrato deshidrogenasa) da como resultado una sobreproducci\u00f3n de hidroxiglutarato y la subsiguiente detenci\u00f3n de la diferenciaci\u00f3n celular.<\/p>\n
La \u00faltima variante indicada present\u00f3 una oportunidad para restaurar la diferenciaci\u00f3n normal de las c\u00e9lulas sangu\u00edneas apropiadas al atacar IDH1 con inhibidores enzim\u00e1ticos. Por lo tanto, al paciente se le administr\u00f3 adicionalmente un inhibidor experimental (FT-2102) como parte de un ensayo cl\u00ednico. La biopsia de m\u00e9dula \u00f3sea en este punto revel\u00f3 que se hab\u00eda desenmascarado una peque\u00f1a poblaci\u00f3n de clones variantes de JAK2-V617F. Posteriormente se administr\u00f3 un segundo inhibidor de IDH1 (ivosidenib); sin embargo, esta vez, la subpoblaci\u00f3n incipiente de JAK2 ascendi\u00f3 r\u00e1pidamente a dominancia clonal y el paciente desarroll\u00f3 posteriormente policitemia vera (PV). Esto precipit\u00f3 la necesidad de administrar ruxolitinib, un inhibidor de JAK2. <\/p>\n
Toda la arquitectura clonal se presenta claramente en el llamado ‘gr\u00e1fico de peces’ anterior. Aunque las tramas de peces m\u00e1s complicadas a veces se parecen m\u00e1s a las creaciones art\u00edsticas de tarros de arena populares en la d\u00e9cada de 1970, aqu\u00ed es evidente c\u00f3mo la administraci\u00f3n de ivosidenib result\u00f3 en la explosi\u00f3n de la poblaci\u00f3n clonal de JAK2 que previamente estaba hirviendo. El instrumento que hace posible este tipo de an\u00e1lisis detallado es la plataforma multi\u00f3mica de una sola c\u00e9lula Tapestri fabricada por Mission Bio. En la actualidad, Mission Bio es la \u00fanica empresa que puede analizar el genotipo y el fenotipo de la misma c\u00e9lula individual simult\u00e1neamente para detectar biomarcadores que se\u00f1alen la resistencia al c\u00e1ncer y predigan la reca\u00edda. Aunque los m\u00e9todos tradicionales de secuenciaci\u00f3n masiva y citometr\u00eda de flujo pueden proporcionar algunos detalles sobre la presencia de biomarcadores, estos m\u00e9todos no pueden determinar con precisi\u00f3n el tama\u00f1o clonal, la diversidad, el orden mutacional o distinguir qu\u00e9 mutaciones ocurren dentro de los mismos clones. Tampoco pueden combinar la informaci\u00f3n del genotipo con el tipo celular o la informaci\u00f3n del estado celular adquirida a partir de marcadores de prote\u00ednas.<\/p>\n
La plataforma Tapestri combina la expresi\u00f3n de prote\u00ednas de la superficie celular con el an\u00e1lisis mutacional de una sola c\u00e9lula para mapear el genotipo som\u00e1tico y la arquitectura clonal con el inmunofenotipo. Este tipo de an\u00e1lisis es fundamental para determinar la patog\u00e9nesis subyacente de la transformaci\u00f3n mieloide y, por lo tanto, determinar las contramedidas adecuadas para detener la progresi\u00f3n de la enfermedad. Por ejemplo, mediante el uso de un panel personalizado de 109 amplicones que cubr\u00eda 31 de los genes mutados con mayor frecuencia en las neoplasias malignas mieloides, los investigadores descubrieron que la AML a menudo se presenta con solo una peque\u00f1a cantidad de clones dominantes que albergan mutaciones concurrentes en los reguladores epigen\u00e9ticos. <\/p>\n
En pocas palabras, el flujo de trabajo de Tapestri comienza con la aplicaci\u00f3n de anticuerpos etiquetados con oligonucle\u00f3tidos complementarios para seleccionar inicialmente las prote\u00ednas marcadoras de la superficie celular deseadas. La magia comienza cuando los lisados celulares encapsulados se combinan con materias primas de PCR y c\u00f3digos de barras \u00fanicos dentro de reactores de gotas especiales. Los c\u00f3digos de barras codifican simult\u00e1neamente tanto la identidad de la c\u00e9lula (o el estado de la c\u00e9lula) como las SNV y CNV particulares (variantes de un solo nucle\u00f3tido y variantes del n\u00famero de copias) asociadas con esa c\u00e9lula. Despu\u00e9s de los pasos de amplificaci\u00f3n de las bibliotecas de ADN y prote\u00ednas, se realiza la secuenciaci\u00f3n de pr\u00f3xima generaci\u00f3n.<\/p>\n
En el caso mencionado anteriormente, la inhibici\u00f3n de IDH1 promovi\u00f3 inadvertidamente un presunto clon de JAK2 subumbral subyacente a la dominancia. La LMA tambi\u00e9n puede involucrar mutaciones secundarias de IDH1, e incluso variantes de IDH2, que restaurar\u00e1n la sobreproducci\u00f3n de hidroxiglutarato y, posteriormente, detendr\u00e1n la diferenciaci\u00f3n adecuada de las c\u00e9lulas sangu\u00edneas. En casos complicados de reca\u00edda policlonal en los que m\u00faltiples variantes de la enfermedad pueden ser atacadas de forma independiente y din\u00e1mica, Tapestri proporciona una lectura mucho m\u00e1s clara que la secuenciaci\u00f3n masiva de pr\u00f3xima generaci\u00f3n para identificar los clones correctos. En la imagen a continuaci\u00f3n, los experimentos de una sola c\u00e9lula rastrean la evoluci\u00f3n clonal completa y la reca\u00edda cl\u00ednica en pacientes individuales que albergan varias mutaciones impulsoras de AML adicionales comunes, incluidas NPM1, FLT3-TKD y NRAS. <\/p>\n
Cr\u00e9dito: S. Chou et. Alabama. Blood Advances, mayo de 2020 <\/p>\n
Las l\u00edneas de c\u00e9lulas tumorales in vitro y los modelos de ratones sing\u00e9nicos o humanizados in vivo se han convertido en herramientas esenciales para comprender los c\u00e1nceres y crear nuevas terapias. La edici\u00f3n de genes CRISPR-Cas9 ha transformado nuestra capacidad para generar e interrogar r\u00e1pidamente el papel de las mutaciones som\u00e1ticas en estos modelos. Tapestri se ha convertido en una importante herramienta de validaci\u00f3n para la detecci\u00f3n de modificaciones dentro y fuera del objetivo en c\u00e9lulas individuales para descifrar los efectos de los experimentos de edici\u00f3n de genes multiplex CRISPR. El sitio web de Mission Bio tiene varias notas de aplicaci\u00f3n para la optimizaci\u00f3n de productos de terapia celular y g\u00e9nica y pruebas de liberaci\u00f3n de fabricaci\u00f3n. Tambi\u00e9n tienen una pr\u00e1ctica herramienta de dise\u00f1o, Tapestri Designer, para crear paneles personalizados para usar con Tapestri Platform. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Los investigadores construyen el primer modelo de progresi\u00f3n de la leucemia mieloide aguda usando CRISPR M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Wenbin Xiao et al. Un clon de NMP con mutaci\u00f3n JAK2\/IDH1 desenmascarado por ivosidenib en un paciente con AML sin antecedentes de NMP, Blood Advances (2020). DOI: 10.1182\/bloodadvances.2020003326 <\/p>\n 2021 Science X Network <\/p>\n Cita<\/strong>: Desenredando la complejidad del c\u00e1ncer con la verdadera plataforma Tapestri multi\u00f3mica de Mission Bio (22 de febrero de 2021) consultado el 30 de agosto de 2022 en https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2021-02-untangling-cancer-complexity-mission-bio.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Cr\u00e9dito: W. Xiao et. Alabama. Blood Adv (2020) 4 (23) En la medida en que la guerra contra el c\u00e1ncer sol\u00eda librarse mediante ataques quir\u00fargicos, guerra qu\u00edmica y bombardeos nucleares, las batallas contra el c\u00e1ncer de hoy y del ma\u00f1ana se libran mediante la guerra de la informaci\u00f3n. El tratamiento de los c\u00e1nceres de la … Continuar leyendo \u00abDesentra\u00f1ando la complejidad del c\u00e1ncer con la verdadera plataforma Tapestri multi\u00f3mica de Mission Bio\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-14917","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/14917","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=14917"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/14917\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=14917"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=14917"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=14917"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}