Cr\u00e9dito: Wikipedia <\/p>\n
Investigadores de la Universidad Tecnol\u00f3gica de Hefei en China publicaron recientemente una revisi\u00f3n exhaustiva en el Journal of Medicinal Chemistry sobre las funciones emergentes de los inhibidores de la cinasa peque\u00f1a en el tratamiento de enfermedades En contraste con los tratamientos de c\u00e1ncer de quinasa bien establecidos, su revisi\u00f3n se centra directamente en enfermedades no oncol\u00f3gicas, como trastornos del sistema nervioso central, enfermedades cardiovasculares, infecciones virales y enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Dado que estas enfermedades no suelen ser el resultado de que las c\u00e9lulas se liberen de los controles normales de quinasa en la proliferaci\u00f3n, a menudo a trav\u00e9s de variantes de escape f\u00e1cilmente detectables, la identificaci\u00f3n de objetivos farmacol\u00f3gicos espec\u00edficos puede ser m\u00e1s desafiante. <\/p>\n
Las prote\u00ednas quinasas son ahora el segundo grupo m\u00e1s popular de objetivos farmacol\u00f3gicos despu\u00e9s de los receptores acoplados a prote\u00edna G, principalmente debido a su \u00e9xito como quimioterapias dirigidas. A medida que muchos de los misterios de las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n de quinasas que alguna vez estuvieron irremediablemente entrelazadas se est\u00e1n desenmascarando r\u00e1pidamente a trav\u00e9s de los milagros de la edici\u00f3n de genes y los mutantes experimentales, las enfermedades no oncol\u00f3gicas ahora disfrutan de un efecto de filtraci\u00f3n inevitable de la investigaci\u00f3n del c\u00e1ncer. <\/p>\n
Quiz\u00e1s la mejor manera de presentar los inhibidores de quinasa es tomar algunos ejemplos, los grandes, y explorar las diferentes formas en que se pueden clasificar. El primer inhibidor de la cinasa en los EE. UU. reutilizado para enfermedades no oncol\u00f3gicas, el ruxolitinib (Jakafi), fue aprobado por la FDA en 2011 para el tratamiento de la mielofibrosis. Es un inhibidor de las Janus quinasas (JAK1 y JAK2). Las Janus quinasas ahora son objetivos para el tratamiento de trastornos inflamatorios, incluida la tormenta de citoquinas inducida por el SARS-CoV-2, y los inhibidores pueden incluso bloquear la endocitosis u otros pasos en el ciclo de vida viral. El sufijo ‘-tinib’ en ruxolitinib es un claro indicativo de los inhibidores de tirosina quinasas, pero, de nuevo, la mayor\u00eda de los inhibidores de quinasas act\u00faan sobre las tirosina quinasas.<\/p>\n
La raz\u00f3n de esto es que las tirosina quinasas suelen ser prote\u00ednas de la membrana plasm\u00e1tica que juegan un papel importante en la transducci\u00f3n de se\u00f1ales desde el exterior de la c\u00e9lula hasta el n\u00facleo. Las modificaciones posteriores de la expresi\u00f3n g\u00e9nica suelen afectar al metabolismo y al crecimiento de la c\u00e9lula. Las tirosina quinasas entraron en su elemento despu\u00e9s de que los aparatos respiratorios y otros aparatos cr\u00edticos de producci\u00f3n de energ\u00eda se concentraron dentro de las membranas organellares simbi\u00f3ticas como las mitocondrias, liberando as\u00ed la membrana externa para funciones dedicadas de detecci\u00f3n y se\u00f1alizaci\u00f3n.<\/p>\n
Ruxolitinib se dirige competitivamente a la uni\u00f3n de ATP sitio y estabiliza la conformaci\u00f3n quinasa activa. Por lo tanto, se conoce como inhibidor de tipo I, a diferencia de los inhibidores de tipo II, que se unen y estabilizan la conformaci\u00f3n inactiva. Tambi\u00e9n hay inhibidores de tipo i-1\/2 que se unen a conformaciones \u00fanicas e inhibidores alost\u00e9ricos de tipo III y IV que se unen a otras partes de la cinasa. Los inhibidores pueden unirse a sus objetivos de forma covalente o no covalente. Los inhibidores de la cinasa covalente se buscan cada vez m\u00e1s debido a su mayor selectividad, inhibici\u00f3n sostenida del objetivo, farmacodin\u00e1mica mejorada y mejor eficiencia del ligando, pero requieren un residuo reactivo cerca del sitio activo al que pueden unirse.<\/p>\n
Varios inhibidores de La quinasa de Bruton (BTK), como el ibrutinib, son inhibidores irreversibles de uni\u00f3n covalente. Imbrutinib se dirige a una ciste\u00edna en la ubicaci\u00f3n 481 de la quinasa. La BTK es importante para el crecimiento, la diferenciaci\u00f3n y la activaci\u00f3n de c\u00e9lulas mieloides, mastoides y B y, por lo tanto, se ha convertido en un objetivo importante para muchas enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario. Ya se han informado algunos \u00e9xitos en el tratamiento de la dificultad respiratoria aguda en el SARS-CoV-2 con ibrutinib; sin embargo, hay problemas de toxicidad a considerar. Imbrutinib logra una reducci\u00f3n en la producci\u00f3n de mediadores de la inflamaci\u00f3n, incluidos TNF, IL1, IL-6 y la prote\u00edna 1 quimioatrayente de monocitos por neutr\u00f3filos y macr\u00f3fagos. <\/p>\n
Uno de los inhibidores de la cinasa de mol\u00e9cula peque\u00f1a m\u00e1s exitosos es imatinib (Gleevec), que se dirige a una cinasa de fusi\u00f3n activada constitutivamente en CML y ALL. Se ha encontrado que imatinib tiene actividad antiviral en algunos modelos; sin embargo, en un modelo de pulm\u00f3n humano, no logr\u00f3 reducir la replicaci\u00f3n viral. Otra aplicaci\u00f3n potencial de imatinib, pero no directamente relacionada con su funci\u00f3n de inhibidor de cinasas, es la enfermedad de Alzheimer. El f\u00e1rmaco puede inhibir la prote\u00edna activadora de gamma-secretasa (GSAP), que aumenta selectivamente la producci\u00f3n y acumulaci\u00f3n de placas de beta-amiloide neurot\u00f3xicas. Curiosamente, parece que es posible que imatinib ni siquiera necesite cruzar la barrera hematoencef\u00e1lica para funcionar, ya que algunos estudios han indicado que se inicia la producci\u00f3n de beta-amiloide en el h\u00edgado.<\/p>\n
Tambi\u00e9n se han desarrollado inhibidores de quinasa para serina\/. treonina quinasas, y algunas de ellas ya se han mostrado prometedoras para el tratamiento de enfermedades neurol\u00f3gicas y trastornos inmunitarios. Las prote\u00ednas quinasas asociadas a Rho (ROCK) y las quinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (IRAK) son quinasas ser\/thr para las que se est\u00e1n desarrollando activamente inhibidores. Para acceder al cerebro, un f\u00e1rmaco debe ser permeable a la barrera hematoencef\u00e1lica y resistente a los transportadores de salida. Los inhibidores de ALK (quinasa del linfoma anapl\u00e1sico), como el crizotinib, se pueden hacer penetrantes en el cerebro aumentando la lipofilia o usando un m\u00e9todo llamado salto de andamio. ALK es una tirosina quinasa que se expresa en gran medida en el cerebro y es fundamental para su correcto desarrollo. <\/p>\n
Otro \u00e1ngulo en el tratamiento de enfermedades con inhibidores de cinasas ha sido apuntar a cinasas \u00fanicas en organismos que nos han infectado. Para ello, est\u00e1n en el punto de mira las prote\u00ednas quinasas calcio-dependientes (Pf CDPKs) del par\u00e1sito de la malaria Plasmodium falciparum, que son los principales transductores de las funciones de se\u00f1alizaci\u00f3n iniciadas por el calcio. Las quinasas similares que act\u00faan en el par\u00e1sito Toxoplasma gondii generalizado tambi\u00e9n han surgido como objetivos clave. Una caracter\u00edstica inusual de estas CDPK derivadas de par\u00e1sitos es un guardi\u00e1n de glicina especial que se encuentra dentro de su bolsillo de uni\u00f3n ATP que no tiene precedentes en las versiones humanas de la prote\u00edna. Si se pueden dise\u00f1ar inhibidores que ignoren nuestras propias CDPK pero bloqueen las del par\u00e1sito, esto probablemente convertir\u00eda a la CDPK del par\u00e1sito en un objetivo seguro.<\/p>\n
Cr\u00e9dito: Drugpatentwatch.com <\/p>\n
Si bien el dise\u00f1o racional de la quinasa inhibidores sigue siendo un poco una forma de arte, las nuevas t\u00e9cnicas computacionales pueden modificar las estructuras para crear inhibidores altamente selectivos e inhibidores duales y multiobjetivo. La teor\u00eda de grafos y el an\u00e1lisis de redes tambi\u00e9n se utilizan ahora para predecir si un f\u00e1rmaco en particular podr\u00eda reutilizarse con \u00e9xito para otras enfermedades. Un enfoque se basa en los denominados \u00abinteractomas de Erdos\u00bb en los que los f\u00e1rmacos (aqu\u00ed llamados nodos) se anclan alrededor de su motivo estructural central subyacente. Para los inhibidores de tirosina quinasa, este puede ser el n\u00facleo de quinazolina. Luego se construyen interactomas de primer orden o de orden superior, y sus diagramas se superponen con otros tipos de f\u00e1rmacos para generar nuevas aplicaciones.<\/p>\n
Aunque se pueden generar anticuerpos monoclonales grandes para unir e inhibir quinasas con alta especificidad, su alto costo de producci\u00f3n inherente, baja estabilidad e inmunogenicidad intr\u00ednseca los han reducido a lujos experimentales para el laboratorio. En cambio, los inhibidores de mol\u00e9cula peque\u00f1a ahora se han convertido en el pan de cada d\u00eda de los esfuerzos de descubrimiento de f\u00e1rmacos en todas partes. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Cuando el principio activo y la prote\u00edna diana se ‘abrazan’ entre s\u00ed M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Zhouling Xie et al. Inhibidores de la cinasa de mol\u00e9cula peque\u00f1a para el tratamiento de enfermedades no oncol\u00f3gicas, Journal of Medicinal Chemistry (2021). DOI: 10.1021\/acs.jmedchem.0c01511 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Journal of Medicinal Chemistry <\/p>\n 2021 Science X Network <\/p>\n Cita<\/strong>: Reequipamiento de mol\u00e9culas peque\u00f1as kinase inhibitors for SARS-CoV-2 (2021, 19 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2021-02-retooling-small-molecule-kinase-inhibitors.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Cr\u00e9dito: Wikipedia Investigadores de la Universidad Tecnol\u00f3gica de Hefei en China publicaron recientemente una revisi\u00f3n exhaustiva en el Journal of Medicinal Chemistry sobre las funciones emergentes de los inhibidores de la cinasa peque\u00f1a en el tratamiento de enfermedades En contraste con los tratamientos de c\u00e1ncer de quinasa bien establecidos, su revisi\u00f3n se centra directamente en … Continuar leyendo \u00abReequipamiento de los inhibidores de la cinasa de mol\u00e9cula peque\u00f1a para el SARS-CoV-2\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-15062","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/15062","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=15062"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/15062\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=15062"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=15062"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=15062"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}