Representaci\u00f3n art\u00edstica del complejo BAF interactuando con el ADN y los nucleosomas. Cr\u00e9dito: Bobby Rajesh Malhotra_CeMM <\/p>\n
Cuando las c\u00e9lulas humanas tienen que adaptarse debido a una amplia variedad de influencias externas, el complejo BAF juega un papel central porque controla la accesibilidad del ADN y, por lo tanto, la informaci\u00f3n almacenada en \u00e9l. En uno de cada cinco c\u00e1nceres humanos, se encuentra una mutaci\u00f3n en uno de los genes del complejo BAF. Los cient\u00edficos del grupo de investigaci\u00f3n del Investigador Principal Stefan Kubicek en el Centro de Investigaci\u00f3n de Medicina Molecular CeMM de la Academia de Ciencias de Austria han investigado este complejo en m\u00e1s detalle utilizando t\u00e9cnicas novedosas y pudieron mostrar qu\u00e9 tan r\u00e1pido los cambios en los genes del complejo BAF influyen en la accesibilidad. de ADN El estudio ahora ha sido publicado en Nature Genetics. <\/p>\n
La cromatina es un componente central del n\u00facleo celular y se refiere al material que forma los cromosomas. Organiza los aproximadamente dos metros de ADN humano de tal forma que determinados genes se activan o desactivan seg\u00fan el tipo de c\u00e9lula. La \u00abunidad de empaquetamiento\u00bb m\u00e1s peque\u00f1a de la cromatina es el nucleosoma, que consta de 146 pares de bases de ADN envueltos alrededor de un oct\u00e1mero de histonas. Cada vez que las c\u00e9lulas necesitan adaptarse, por ejemplo debido a influencias ambientales o se\u00f1ales de desarrollo, son necesarios los cambios correspondientes en la cromatina. Estos son llevados a cabo por varias enzimas, incluidos los complejos de remodelaci\u00f3n de la cromatina, que utilizan la energ\u00eda del trifosfato de adenosina (ATP) para mover los nucleosomas a lo largo del ADN o para eliminarlos por completo. Un importante complejo de remodelaci\u00f3n de la cromatina es el complejo BAF. Consta de hasta 14 subunidades codificadas por 29 genes que interact\u00faan en diferentes combinaciones. Estudios previos han encontrado mutaciones en ciertas subunidades del complejo BAF en numerosos tipos de c\u00e1ncer. En su estudio publicado recientemente, el investigador principal del CeMM Stefan Kubicek y su grupo de investigaci\u00f3n investigaron los efectos directos de los cambios en el complejo BAF en la accesibilidad del ADN.<\/p>\n
M\u00e1s r\u00e1pido que el ciclo celular<\/p>\n
Para para observar las funciones de los complejos de remodelaci\u00f3n de la cromatina, com\u00fanmente se utilizan m\u00e9todos gen\u00e9ticos que pueden inactivar estas prote\u00ednas en 3-5 d\u00edas. Sin embargo, debido a la lentitud de estas tecnolog\u00edas, dif\u00edcilmente eran adecuadas para determinar los efectos inmediatos de los cambios en el complejo BAF sobre la accesibilidad del ADN. Por lo tanto, las cient\u00edficas Sandra Schick, Sarah Grosche y Katharina Eva Kohl del grupo de investigaci\u00f3n de Kubicek se basaron en el llamado sistema degron. \u00abAqu\u00ed tambi\u00e9n usamos la edici\u00f3n del genoma CRISPR. Pero en lugar de destruir una subunidad BAF, la fusionamos con una peque\u00f1a prote\u00edna llamada ‘dTag’. Al agregar una sustancia activa espec\u00edfica, podemos reclutar la subunidad etiquetada con ‘dTag’ a los componentes de la ‘eliminaci\u00f3n de desechos’ celular. La subunidad BAF marcada se degrada en una hora. Esto hace posible observar con precisi\u00f3n si las accesibilidades cambian posteriormente y c\u00f3mo\u00bb, explican los autores del estudio. Stefan Kubicek agrega: \u00abNuestro estudio ha demostrado que la eliminaci\u00f3n de una subunidad espec\u00edfica del complejo BAF conduce inmediatamente a una p\u00e9rdida de accesibilidad a ciertas regiones del ADN. El efecto parece inmediato, lo que sugiere que el ciclo celular no juega ning\u00fan papel en este proceso. Tambi\u00e9n est\u00e1bamos pudimos confirmar estos resultados con inhibidores farmacol\u00f3gicos del complejo BAF, que mostraron efectos particularmente r\u00e1pidos Suponemos que procesos similares a los de nuestro sistema modelo tambi\u00e9n juegan un papel en la carcinog\u00e9nesis cuando se producen mutaciones de una subunidad del complejo BAF en las c\u00e9lulas para el primera vez\u00bb.<\/p>\n
La letalidad sint\u00e9tica amplifica el efecto<\/p>\n
En estudios anteriores, el grupo de investigaci\u00f3n de Kubicek ya hab\u00eda investigado c\u00f3mo interact\u00faan los diferentes genes dentro del complejo BAF. Esto demostr\u00f3 que las c\u00e9lulas en las que solo un determinado subgrupo BAF tiene una mutaci\u00f3n y reduce la accesibilidad al ADN pueden seguir viviendo y creciendo. En algunos casos, sin embargo, la desactivaci\u00f3n adicional de otro subgrupo espec\u00edfico conduce a la muerte celular. Esta interacci\u00f3n de genes espec\u00edficos se denomina letalidad sint\u00e9tica. Existe una letalidad sint\u00e9tica conocida en los dos genes SMARCA2 y SMARCA4. Las c\u00e9lulas pueden tolerar la p\u00e9rdida de cualquiera de estos genes, pero mueren tan pronto como ambos mutan. Se ha encontrado que las mutaciones de SMARCA4 son particularmente comunes en las c\u00e9lulas cancerosas. La inhibici\u00f3n espec\u00edfica de SMARCA2 tiene el potencial de explotar la letalidad sint\u00e9tica para matar espec\u00edficamente estas c\u00e9lulas cancerosas mutadas en SMARCA4 sin da\u00f1ar las c\u00e9lulas sanas. En su estudio actual, los autores del estudio observaron los efectos inmediatos de la letalidad sint\u00e9tica. \u00abQuer\u00edamos saber qu\u00e9 sucede cuando eliminamos ambas subunidades\u00bb, dice la autora del estudio, Sandra Schick. Esto mostr\u00f3 que, en comparaci\u00f3n con la p\u00e9rdida de cada subunidad individual, incluso m\u00e1s regiones del ADN pierden accesibilidad, especialmente aquellas que son cruciales para la identidad celular. \u00abVemos que los llamados ‘superpotenciadores’, regiones reguladoras de genes muy activas, solo pierden su accesibilidad cuando activamos esta letalidad sint\u00e9tica, es decir, perdemos tanto SMARCA4 como SMARCA2\u00bb.<\/p>\n
El complejo BAF necesita una actividad constante. <\/p>\n
Adem\u00e1s, los cient\u00edficos intentaron desencadenar el mismo efecto utilizando sustancias farmacol\u00f3gicas. Estos inhiben la actividad del complejo BAF y evitan que mueva los nucleosomas. El l\u00edder del proyecto, Stefan Kubicek, explica: \u00abNuestros resultados muestran que mantener la accesibilidad de los sitios controlados por BAF en el genoma requiere una remodelaci\u00f3n constante dependiente de ATP. Esto significa que el complejo BAF necesita energ\u00eda constante proporcionada por ATP para mover los nucleosomas y, por lo tanto, mantener el acceso a la ADN. La anulaci\u00f3n completa de la funci\u00f3n del complejo BAF da como resultado una p\u00e9rdida casi total de accesibilidad a la cromatina en los sitios controlados por BAF\u00bb. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Estrategias de crecimiento del c\u00e1ncer desconcertantes: se identificaron nuevos objetivos para las mutaciones de remodelaci\u00f3n de la cromatina M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Sandra Schick et al, La perturbaci\u00f3n aguda de BAF provoca cambios inmediatos en la accesibilidad de la cromatina, Nature Genetics (2021) ). DOI: 10.1038\/s41588-021-00777-3 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Nature Genetics <\/p>\n Proporcionado por CeMM Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences Cita<\/strong>: La inhibici\u00f3n del complejo BAF causa una p\u00e9rdida r\u00e1pida de la accesibilidad del ADN (2021, 9 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2021-02-inhibition-baf-complex-rapid-loss.html Este documento es sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Representaci\u00f3n art\u00edstica del complejo BAF interactuando con el ADN y los nucleosomas. Cr\u00e9dito: Bobby Rajesh Malhotra_CeMM Cuando las c\u00e9lulas humanas tienen que adaptarse debido a una amplia variedad de influencias externas, el complejo BAF juega un papel central porque controla la accesibilidad del ADN y, por lo tanto, la informaci\u00f3n almacenada en \u00e9l. En uno … Continuar leyendo \u00abLa inhibici\u00f3n del complejo BAF provoca una r\u00e1pida p\u00e9rdida de accesibilidad al ADN\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-15965","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/15965","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=15965"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/15965\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=15965"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=15965"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=15965"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}