Fig. 1: La se\u00f1alizaci\u00f3n de ATR es necesaria para la supervivencia en l\u00edneas celulares de NB impulsadas por ALK. a Representaci\u00f3n gr\u00e1fica de la prote\u00edna SUN2 con localizaci\u00f3n de los sitios de fosforilaci\u00f3n regulados por la actividad de se\u00f1alizaci\u00f3n de ALK. SUN2 contiene un dominio transmembrana (TM, azul), dos dominios enrollados (CC1 y CC2, verde) y dominios SUN (rojo). La secuencia de amino\u00e1cidos de los dos fosfop\u00e9ptidos independientes identificados por MS\/MS se muestra a continuaci\u00f3n con motivos de fosforilaci\u00f3n *SQ ATR resaltados en negrita. b Representaci\u00f3n gr\u00e1fica de la estructura de la prote\u00edna ATR con localizaci\u00f3n de los sitios de fosforilaci\u00f3n (S435, S436 y S437) regulados por la actividad de se\u00f1alizaci\u00f3n de ALK. ATR contiene repeticiones HEAT, un dominio de uni\u00f3n ATRIP (ATRIP) (gris), una secuencia de localizaci\u00f3n nuclear, un dominio UVSB PI3 quinasa, MEI-41 y ESR1 (UME) (verde), un dominio FRAP-ATM-TRRAP (FAT) ( rojo), un dominio de prote\u00edna quinasa relacionada con fosfatidilinositol-3 quinasa (PIKK) (azul) y un dominio FRAP-ATM-TRRAP-C-terminal (FATC) (negro). c Inmunoprecipitaci\u00f3n usando anticuerpos de motivo de fosfo-sustrato ATR\/ATM en presencia o ausencia de ALK (lorlatinib) o inhibidores de ATR (BAY 1895344) como se indica, seguida de inmunotransferencia para SUN2 (WCL, lisado de c\u00e9lulas completas; IP, inmunoprecipitaci\u00f3n) en CLB -C\u00e9lulas BAR. La cuantificaci\u00f3n de la se\u00f1al de SUN2 inmunoprecipitada de pATR a la se\u00f1al de SUN2 total se muestra a continuaci\u00f3n. Los datos se presentan como SD media. n=4 experimentos biol\u00f3gicamente independientes. *p=0,032; **p=0,0054, prueba t de Student pareada, distribuci\u00f3n de dos colas. d Curvas de supervivencia libre de eventos de Kaplan-Meier de 476 pacientes con NB de la cohorte de Kocak estratificados seg\u00fan la expresi\u00f3n de ATR (https:\/\/r2.amc.nl). Los pacientes con mayor expresi\u00f3n se resaltan en azul, mientras que los pacientes con menor expresi\u00f3n se resaltan en rojo (p corregido por Bonferroni = 2,5106). e Inmunotransferencia de lisados de c\u00e9lulas enteras de nueve l\u00edneas celulares NB (CLB-BAR, CLB-GAR, CLB-GE, IMR-32, Kelly, NB-1, SHSY5Y, SK-N-AS y SK-N-BE(2 )) sondeados con anticuerpos anti-: pATR, ATR, pATM, ATM, pFOXM1, FOXM1, pCHK1, CHK1 y actina. n=3 experimentos biol\u00f3gicamente independientes. Las l\u00edneas celulares se describen en detalle en la Tabla complementaria 1. f Viabilidad de las c\u00e9lulas CLB-BAR en respuesta a concentraciones crecientes de BAY 1895344. Los datos se presentan como desviaci\u00f3n media. n=3 experimentos biol\u00f3gicamente independientes. g Viabilidad celular CLB-GE en respuesta a concentraciones crecientes de BAY 1895344. Los datos se presentan como desviaci\u00f3n media. n=3 experimentos biol\u00f3gicamente independientes. h Valores de IC50 para l\u00edneas celulares CLB-BAR (51.243.66nM) y CLB-GE (47.571.44nM) calculados para BAY 1895344 a partir de (f) y (g). Los datos se presentan como SD media. Los datos de origen se proporcionan como un archivo de datos de origen. Cr\u00e9dito: DOI: 10.1038\/s41467-021-27057-2 <\/p>\n
En ratones con neuroblastoma de alto riesgo, los tumores desaparecieron en respuesta a un nuevo tratamiento combinado con medicamentos de precisi\u00f3n, seg\u00fan muestra un estudio reciente de investigadores de la Universidad de Gotemburgo. Este es un paso vital hacia un tratamiento potencialmente curativo para una forma de c\u00e1ncer que afecta a los ni\u00f1os peque\u00f1os y que actualmente es dif\u00edcil de tratar. <\/p>\n
El estudio, publicado en la revista Nature Communications, es el resultado de la colaboraci\u00f3n entre investigadores de las universidades de Gotemburgo, Suecia y Gante, B\u00e9lgica.<\/p>\n
El neuroblastoma es una forma de c\u00e1ncer infantil que afecta la sistema nervioso (SNP), es decir, el sistema que excluye el cerebro y la m\u00e9dula espinal. En Suecia, 2030 ni\u00f1os son diagnosticados anualmente. El c\u00e1ncer puede comenzar en las gl\u00e1ndulas suprarrenales, por ejemplo, pero los tumores pueden ocurrir en todo el cuerpo.<\/p>\n
\u00abEn algunos casos, la enfermedad puede curarse y desaparecer por s\u00ed sola, pero las formas agresivas de neuroblastoma tienen un efecto m\u00e1s desfavorable pron\u00f3stico. Los reg\u00edmenes de tratamiento actuales son muy dif\u00edciles para los ni\u00f1os y los efectos secundarios pueden tener consecuencias para el resto de sus vidas\u00bb, dice Ruth Palmer, profesora de biolog\u00eda celular molecular en la Universidad de Gotemburgo, quien dirige uno de los grupos de investigaci\u00f3n detr\u00e1s el nuevo estudio.<\/p>\n
Los tumores desaparecieron en ratones<\/p>\n
El estudio muestra que un tratamiento que combina dos medicamentos de precisi\u00f3n diferentes, un inhibidor de ATR y un inhibidor de ALK, elimina el crecimiento del neuroblastoma en ratones.<\/p>\n
\u00abDespu\u00e9s de 14 d\u00edas de tratamiento, los tumores hab\u00edan desaparecido por completo en dos modelos de ratones independientes. Uno de los ratones recay\u00f3 despu\u00e9s de 200 d\u00edas, que es mucho tiempo para un rat\u00f3n, pero todos los dem\u00e1s ratones siguen vivos , dice Dan Emil Lind, investigador del grupo y uno de los de los primeros autores de la publicaci\u00f3n.<\/p>\n
\u00abEstamos sorprendidos por el resultado tan positivo. Es notable que un protocolo de dos semanas que combine estos dos medicamentos de precisi\u00f3n pueda conducir a la regresi\u00f3n completa del tumor en dos modelos de neuroblastoma en ratones separados\u00bb, dice la otra primera autora, Joanna Szydzik, estudiante de doctorado en el grupo cuando el trabajo se realiz\u00f3.<\/p>\n
Seguimiento en curso<\/p>\n
\u00abEn experimentos en cultivo con l\u00edneas celulares humanas, vemos los mismos patrones de expresi\u00f3n de ARN y prote\u00ednas que vemos en ratones tratados con este nuevo r\u00e9gimen , lo que demuestra que estamos en el camino correcto\u00bb, dice Jimmy Van den Eynden del Instituto de Investigaci\u00f3n del C\u00e1ncer de la Universidad de Ghent, quien dirigi\u00f3 la parte belga del trabajo.<\/p>\n
Hasta la fecha, el grupo de investigaci\u00f3n no entender por qu\u00e9 este tratamiento combinado funciona tan bien. Sin embargo, una parte importante de su hip\u00f3tesis es que el sistema inmunitario del rat\u00f3n recibi\u00f3 se\u00f1ales de las c\u00e9lulas tumorales que hicieron que las c\u00e9lulas inmunitarias naturales se infiltraran y destruyeran las c\u00e9lulas tumorales.<\/p>\n
\u00abNuestros resultados est\u00e1n m\u00e1s all\u00e1 de nuestras expectativas. Ahora hemos iniciado un seguimiento con otros inhibidores de ATR para investigar c\u00f3mo afectan al sistema inmunitario del rat\u00f3n. Queremos entender por qu\u00e9 este tratamiento combinado con medicamentos de precisi\u00f3n contra ATR y ALK es tan bueno\u00bb, dice Palmer.<\/p>\n
Expresi\u00f3n desequilibrada<\/p>\n
Los mecanismos moleculares por los que surge el neuroblastoma solo se conocen en parte. Lo que probablemente ocurre es que aparecen defectos en el desarrollo del SNP, resultando en un desequilibrio que favorece la formaci\u00f3n de neuroblastoma.Los defectos subyacentes en la c\u00e9lula pueden ser que se haya perdido un gen importante, que haya sobreexpresi\u00f3n y\/o activaci\u00f3n de un prote\u00edna espec\u00edfica, o que una prote\u00edna o gen en particular ha mutado.<\/p>\n
Una cuarta parte de todos los neuroblastomas de alto riesgo surgen cuando se sobreexpresa el oncog\u00e9n MYCN. En muchos casos, esta sobreexpresi\u00f3n ocurre en combinaci\u00f3n con un aumento en la actividad de la prote\u00edna ALK. Cuando tales oncogenes se expresan y se activan en una c\u00e9lula cancerosa, tiende a dividirse m\u00e1s r\u00e1pido y puede ocurrir \u00abestr\u00e9s de replicaci\u00f3n\u00bb.<\/p>\n
Se necesitan m\u00e1s opciones<\/p>\n
Los resultados de este estudio sugieren que los pacientes con El neuroblastoma, y especialmente aquellos en grupos de alto riesgo donde la combinaci\u00f3n de los genes MYCN y ALK conducen a estr\u00e9s de replicaci\u00f3n, pueden beneficiarse del tratamiento farmacol\u00f3gico con inhibidores de ATR.<\/p>\n
\u00abLos f\u00e1rmacos ralentizan el crecimiento del c\u00e1ncer, pero no arregles el defecto fundamental. Por lo tanto, se necesitan opciones de tratamiento adicionales para el neuroblastoma de alto riesgo impulsado por los oncogenes ALK y MYCN\u00bb, concluye Palmer. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Posible debilidad encontrada en las c\u00e9lulas del neuroblastoma M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Joanna Szydzik et al, la inhibici\u00f3n de ATR permite la regresi\u00f3n tumoral completa en modelos de ratones NB impulsados por ALK, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038\/s41467-021-27057-2 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Nature Communications <\/p>\n Proporcionado por la Universidad de Gotemburgo Cita<\/strong>: Tratamiento exitoso en ratones para el c\u00e1ncer infantil grave (2021, 30 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2021-11-successful-treatment -mice-severe-childhood.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Adem\u00e1s de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Fig. 1: La se\u00f1alizaci\u00f3n de ATR es necesaria para la supervivencia en l\u00edneas celulares de NB impulsadas por ALK. a Representaci\u00f3n gr\u00e1fica de la prote\u00edna SUN2 con localizaci\u00f3n de los sitios de fosforilaci\u00f3n regulados por la actividad de se\u00f1alizaci\u00f3n de ALK. SUN2 contiene un dominio transmembrana (TM, azul), dos dominios enrollados (CC1 y CC2, verde) … Continuar leyendo \u00abTratamiento exitoso en ratones para c\u00e1ncer infantil grave\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-1605","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1605","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=1605"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1605\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=1605"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=1605"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=1605"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}