Cr\u00e9dito: R. Salgia et. al., Cell Reports Medicine (2021). DOI: 10.1016\/j.xcrm.2020.100186 <\/p>\n
El crecimiento de tumores s\u00f3lidos con frecuencia es impulsado por mutaciones en protooncogenes clave. Para los c\u00e1nceres de pulm\u00f3n de c\u00e9lulas no peque\u00f1as (NSCLC), las mutaciones som\u00e1ticas en el gen KRAS (Kirsten RAt Sarcoma virus) lo convierten en un oncog\u00e9n que hace que los tumores sean resistentes a las quimioterapias comunes como erlotinib (Tarceva) o gefitinib (Iressa). <\/p>\n
Anteriormente, KRAS se consideraba \u00abno susceptible de tratamiento\u00bb porque la superficie de la diminuta prote\u00edna no ten\u00eda cavidades profundas para la interacci\u00f3n farmacol\u00f3gica con posibles inhibidores de mol\u00e9culas peque\u00f1as. Dado que muchos NSCLC se basan en un KRAS mutante activado constitutivamente, los investigadores han seguido explorando KRAS y sus v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n aguas abajo como posibles objetivos. Esa investigaci\u00f3n finalmente ha comenzado a dar sus frutos. Los enfoques complementarios para el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n NSCLC que colectivamente abarcan las autodefensas inmunes dentro del contexto del ecosistema KRAS m\u00e1s grande ahora se han hecho completamente visibles. <\/p>\n
Juntos, desarrollan un microcosmos terap\u00e9utico de biolog\u00eda tumoral que se puede copiar y modificar para que sirva como modelo para el tratamiento de muchos tipos de c\u00e1ncer, cada uno sustentado por sus propios impulsores oncog\u00e9nicos \u00fanicos. En un art\u00edculo en Cell Reports Medicine, los investigadores describen cuatro formas de combatir el NSCLC dependiente de KRAS: inhibidores de puntos de control inmunitarios, direcci\u00f3n de neoant\u00edgenos KRAS, inhibidores directos de KRAS e inhibidores de se\u00f1alizaci\u00f3n de KRAS. <\/p>\n
Los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI, por sus siglas en ingl\u00e9s) ya son un tratamiento est\u00e1ndar para muchos tipos de c\u00e1ncer. La expresi\u00f3n de PD-L1 (ligando 1 de muerte celular programada) se ha asociado con alteraciones espec\u00edficas de KRAS en las l\u00edneas celulares de NSCLC KRAS y en el tejido tumoral del paciente. Los tumores de NSCLC con frecuencia sobreexpresan PD-L1; por lo tanto, las terapias anti-PD-1, como pembrolizumab (Keytruda), pueden ser beneficiosas ya sea solas o junto con inhibidores de variantes comunes de KRAS. Por ejemplo, el inhibidor AMG510 de Amgen (espec\u00edfico contra variantes G12C) promueve un microambiente tumoral proinflamatorio que genera respuestas tumorales de c\u00e9lulas T a largo plazo cuando se administra con ICI.<\/p>\n
Las mutaciones KRAS, como G12C, pueden crear nuevos ep\u00edtopos que pueden ser reconocidos por el sistema inmunitario como prote\u00ednas extra\u00f1as. Dado que el sistema inmunitario nunca se entren\u00f3 en una versi\u00f3n de KRAS que solo mut\u00f3 en las c\u00e9lulas cancerosas m\u00e1s adelante, se ver\u00e1n como neoant\u00edgenos que deben ser atacados. El problema es que el sistema inmunitario generalmente necesita un poco de ayuda cuando se detecta un tumor. El objetivo de una inmunoterapia es provocar una respuesta directa de c\u00e9lulas T a estos neoant\u00edgenos a trav\u00e9s de la vacunaci\u00f3n o mediante una terapia adoptiva de c\u00e9lulas T en la que las c\u00e9lulas se educan, expanden y reintroducen externamente. Moderna Therapeutics y Merck ya tienen vacunas contra el c\u00e1ncer de ARNm en ensayos contra KRAS G12C, G12D, G13D y G12V. La vacuna est\u00e1 codificada como un concat\u00e9mero de neoant\u00edgeno de una sola mol\u00e9cula de ARN que debe presentarse de manera \u00f3ptima en los receptores HLA-A11:01 y\/o HLA-C08:02 para mejorar la respuesta de las c\u00e9lulas T CD8+.<\/p>\n
Hemos visto anteriormente c\u00f3mo los inhibidores directos de KRAS mutante pueden ser efectivos, especialmente cuando se administran con ICI. El principal beneficio es que las c\u00e9lulas con KRAS de tipo salvaje no mutado no deber\u00edan verse afectadas por los medicamentos, lo que reduce los efectos secundarios. Otra estrategia contra KRAS aprovecha el hecho de que est\u00e1 localizado en la membrana plasm\u00e1tica para funcionar mediante farnesilaci\u00f3n de cadenas laterales de amino\u00e1cidos espec\u00edficos. Desafortunadamente, los inhibidores de la farnesiltransferasa hasta ahora han dado malos resultados en los ensayos cl\u00ednicos. De manera similar, los inhibidores de mol\u00e9cula peque\u00f1a dise\u00f1ados para prevenir las interacciones GTP-KRAS tambi\u00e9n han fallado, principalmente debido a la alta afinidad de GTP por KRAS. Alternativamente, ahora se han desarrollado inhibidores de pan-KRAS, como BBP-454 (BridgeBio Pharma) que pueden unirse a bolsas de uni\u00f3n previamente no reconocidas. Otro inhibidor de pan-KRAS, BI 1701963, interfiere con la uni\u00f3n de KRAS a SOS1, un factor de intercambio de nucle\u00f3tidos de guanina esencial en la activaci\u00f3n de KRAS. <\/p>\n
Ya se han identificado varios genes a trav\u00e9s de ex\u00e1menes letales sint\u00e9ticos que est\u00e1n involucrados en los mecanismos de se\u00f1alizaci\u00f3n de KRAS en NSCLC. Estos incluyen la quinasa 1 de uni\u00f3n a TANK (TBK1), la quinasa 4 dependiente de ciclina (CDK4) y el linfoma de c\u00e9lulas B extra grande (BCL-XL). Dirigirse a su expresi\u00f3n con trametinib (inhibidor de MEK1\/2) o navitoclax (inhibidor de BCL-XL\/BCL-2) dio como resultado una apoptosis significativa y una regresi\u00f3n tumoral en modelos de xenoinjerto. La se\u00f1alizaci\u00f3n de KRAS tambi\u00e9n induce la s\u00edntesis de \u00e1cidos grasos al activar la lipog\u00e9nesis y la actividad de la quinasa ERK2. La inhibici\u00f3n de las enzimas de s\u00edntesis de \u00e1cidos grasos con cerulenina en l\u00edneas celulares de adenocarcinoma de pulm\u00f3n mutante KRAS mostr\u00f3 una disminuci\u00f3n significativa en el crecimiento celular. <\/p>\n
La respuesta completa de un paciente con NSCLC a la quimioterapia depende de la presencia de variantes en otros genes adem\u00e1s de KRAS. Por ejemplo, aquellos que albergan una mutaci\u00f3n del EGFR (receptor del factor de crecimiento epid\u00e9rmico) tienen una tasa de respuesta del 60 % al erlotinib. Parece que, hasta cierto punto, la mutaci\u00f3n de KRAS y EGFR son mutuamente excluyentes. Los pacientes con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n que son positivos para la mutaci\u00f3n KRAS, pero no para EGFR, tienen una respuesta deficiente a la quimioterapia. Dado que el panorama mutacional completo de KRAS ahora est\u00e1 saliendo a la luz r\u00e1pidamente, el tratamiento eficaz puede implicar un enfoque combinado de focalizaci\u00f3n directa e indirecta de KRAS a trav\u00e9s de la letalidad sint\u00e9tica de los efectores aguas abajo. La letalidad sint\u00e9tica surge cuando una combinaci\u00f3n de deficiencias en la expresi\u00f3n de dos o m\u00e1s genes conduce a la muerte celular, mientras que la deficiencia en uno solo de estos genes no lo hace. Las mutaciones, los cambios epigen\u00e9ticos y los inhibidores pueden crear condiciones de deficiencia. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Sotorasib proporciona un beneficio cl\u00ednico duradero para pacientes con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n de c\u00e9lulas no peque\u00f1as y mutaciones KRAS M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Ravi Salgia et al. La terapia dirigida improbable: KRAS como un objetivo emergente en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n de c\u00e9lulas no peque\u00f1as (NSCLC), Cell Reports Medicine (2021). DOI: 10.1016\/j.xcrm.2020.100186 <\/p>\n 2021 Science X Network <\/p>\n Cita<\/strong>: Drugging the unrggable, improbable new targets for pulmon cancer therapy (2021, 4 de febrero) consultado el 30 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2021-02-drugging-undruggable-improbable-lung-cancer.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Cr\u00e9dito: R. Salgia et. al., Cell Reports Medicine (2021). DOI: 10.1016\/j.xcrm.2020.100186 El crecimiento de tumores s\u00f3lidos con frecuencia es impulsado por mutaciones en protooncogenes clave. Para los c\u00e1nceres de pulm\u00f3n de c\u00e9lulas no peque\u00f1as (NSCLC), las mutaciones som\u00e1ticas en el gen KRAS (Kirsten RAt Sarcoma virus) lo convierten en un oncog\u00e9n que hace que los … Continuar leyendo \u00abDrogando los nuevos objetivos improbables y no farmacol\u00f3gicos para la terapia del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-16276","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16276","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16276"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16276\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16276"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=16276"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=16276"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}