Cr\u00e9dito: CC0 Public Domain <\/p>\n
Nuevas pistas sobre un objetivo farmacol\u00f3gico largamente buscado en el c\u00e1ncer pueden residir dentro de las c\u00e9lulas inmunitarias, seg\u00fan descubrieron investigadores del Centro Oncol\u00f3gico Rogel de la Universidad de Michigan. <\/p>\n
Los hallazgos, que aparecen en Nature Immunology, no solo arrojan nueva luz sobre la inmunolog\u00eda del c\u00e1ncer, sino que tambi\u00e9n sugieren ensayos cl\u00ednicos relacionados con este objetivo clave, una interacci\u00f3n que desestabiliza la importante prote\u00edna supresora de tumores p53 puede estar excluyendo innecesariamente a una gran cantidad de pacientes.<\/p>\n
Los investigadores son optimistas de que los hallazgos podr\u00edan ayudar a que el tratamiento de inmunoterapia sea m\u00e1s efectivo contra el c\u00e1ncer.<\/p>\n
\u00abTodos est\u00e1n de acuerdo en que esta interacci\u00f3n es realmente importante. La pregunta es por qu\u00e9, despu\u00e9s de tantos a\u00f1os de trabajo por bi\u00f3logos, bioqu\u00edmicos y farmac\u00f3logos en universidades y las principales compa\u00f1\u00edas farmac\u00e9uticas, \u00bfpor qu\u00e9 no tenemos un medicamento que funcione?\u00bb dice el autor principal del estudio Weiping Zou, MD, Ph.D., Profesor Charles B. de Nancrede de Patolog\u00eda, Cirug\u00eda, Inmunolog\u00eda y Biolog\u00eda en la Universidad de Michigan.<\/p>\n
La respuesta, dice Zou, es que no es solo lo que sucede dentro de las c\u00e9lulas tumorales de un paciente lo que debe tenerse en cuenta, sus c\u00e9lulas inmunitarias tambi\u00e9n juegan un papel vital.<\/p>\n
\u00abDecidimos analizar el problema desde la perspectiva de la inmunolog\u00eda\u00bb, dice. . \u00abPensamos que incluso si se comprende esta importante interacci\u00f3n en las c\u00e9lulas tumorales, a\u00fan puede haber un problema en el sistema inmunitario. Por lo tanto, buscamos comprender mejor qu\u00e9 estaba sucediendo en las c\u00e9lulas T, los soldados del sistema inmunitario. Y lo que encontramos fue bastante inesperado\u00bb.<\/p>\n
El ‘guardi\u00e1n del genoma’<\/p>\n
Para comprender mejor los hallazgos del equipo de la UM, puede ser \u00fatil presentar a los actores clave en este drama biol\u00f3gico.<\/p>\n
El gen TP53 ha sido llamado el \u00abguardi\u00e1n del genoma\u00bb porque la prote\u00edna p53 que produce es esencial para la reparaci\u00f3n del ADN y la divisi\u00f3n celular. Aproximadamente la mitad de todos los c\u00e1nceres son impulsados cr\u00edticamente por mutaciones en este \u00fanico gen que interrumpen su capacidad para funcionar como un supresor de tumores.<\/p>\n
Sin embargo, eso deja otro 50 % de los c\u00e1nceres que surgen en pacientes cuyos tumores tienen TP53 intacto. <\/p>\n
Para estos pacientes, los cient\u00edficos han buscado durante mucho tiempo desarrollar medicamentos que puedan interrumpir la interacci\u00f3n entre p53 y Mdm2, que participa en el control de los niveles de p53. La idea es que la interrupci\u00f3n de su interacci\u00f3n har\u00eda que hubiera m\u00e1s p53 disponible para suprimir el c\u00e1ncer.<\/p>\n
Estos ensayos generalmente excluyeron a los pacientes con mutaciones de p53 porque la falta de p53 funcional significa que la interacci\u00f3n no est\u00e1 ocurriendo dentro de sus c\u00e1nceres.<\/p>\n
\u00abEl objetivo es detener la degradaci\u00f3n de p53\u00bb, explica Zou, quien tambi\u00e9n es director del Centro de Excelencia en Inmunolog\u00eda e Inmunoterapia del Centro Oncol\u00f3gico Rogel de la UM. \u00abEste es un concepto muy simple, pero la gente ha estado trabajando en esto durante a\u00f1os y todav\u00eda no tenemos ning\u00fan medicamento aprobado por la FDA\u00bb.<\/p>\n
Aqu\u00ed es donde Zou y sus colegas probaron algo nuevo. Sus experimentos buscaron probar la interacci\u00f3n entre p53 y Mdm2 no solo dentro de las c\u00e9lulas tumorales, sino tambi\u00e9n dentro de las c\u00e9lulas inmunitarias.<\/p>\n
Mdm2: malo en las c\u00e9lulas tumorales, pero esencial en las c\u00e9lulas inmunitarias<\/p>\n
Aunque la interrupci\u00f3n de la interacci\u00f3n p53-Mdm2 en las c\u00e9lulas tumorales fue generalmente positiva, el equipo de la UM encontr\u00f3 que si la interrupci\u00f3n de la interacci\u00f3n entre las mismas prote\u00ednas dentro de las c\u00e9lulas T da como resultado menos Mdm2 en las c\u00e9lulas T, entonces las c\u00e9lulas T se ver\u00e1n afectadas funcionalmente.<\/p>\n
\u00abDescubrimos que, si bien Mdm2 es malo en el contexto de las c\u00e9lulas tumorales porque elimina p53, tambi\u00e9n es esencial para la funci\u00f3n y supervivencia de las c\u00e9lulas T\u00bb, dice Zou. \u00abLas c\u00e9lulas T necesitan Mdm2\u00bb.<\/p>\n
Del mismo modo, la inmunoterapia necesita c\u00e9lulas T. El enfoque aprovecha y aumenta el poder de las c\u00e9lulas inmunitarias del cuerpo para matar las c\u00e9lulas cancerosas. Sin c\u00e9lulas T activas, el cuerpo no puede generar una respuesta inmunitaria. Esta podr\u00eda ser una de las razones por las que los medicamentos de inmunoterapia no funcionan en m\u00e1s de la mitad de los pacientes.<\/p>\n
Los hallazgos tambi\u00e9n tienen implicaciones importantes para los esfuerzos en curso de descubrimiento de medicamentos, enfatiza Zou.<\/p>\n
\u00abNuestro estudio sugiere que cuando se dise\u00f1a y examina un candidato a f\u00e1rmaco, se deben tener en cuenta no solo las c\u00e9lulas tumorales, sino tambi\u00e9n las c\u00e9lulas T\u00bb, dice. \u00abAunque existe la sensaci\u00f3n de que Mdm2 en las c\u00e9lulas tumorales es algo malo, los desarrolladores de f\u00e1rmacos deben asegurarse de que Mdm2 no se elimine en las c\u00e9lulas T o contribuir\u00e1 a resultados cl\u00ednicos deficientes\u00bb.<\/p>\n
Junto con los experimentos con ratones modelos que carecen de MDM2 o p53 en sus c\u00e9lulas T, los cient\u00edficos probaron un nuevo compuesto prometedor llamado APG115. APG115 interfiere en la interacci\u00f3n entre Mdm2 y p53, provocando un aumento en la expresi\u00f3n de Mdm2 en las c\u00e9lulas T. Por lo tanto, APG115 mostr\u00f3 actividad antitumoral dependiente de c\u00e9lulas T en modelos de ratones.<\/p>\n
APG115 se descubri\u00f3 en el laboratorio de Shaomeng Wang, Ph.D., un colaborador cr\u00edtico en el proyecto y Warner-Lambert\/ profesor Parke-Davis y profesor de medicina interna y farmacolog\u00eda en la Facultad de Medicina de la UM; Wang tambi\u00e9n tiene una cita en la Facultad de Farmacia de la UM.<\/p>\n
El compuesto obtuvo la licencia de la UM por parte de Ascentage Pharma y actualmente se encuentra en varios ensayos cl\u00ednicos para el tratamiento del c\u00e1ncer humano, incluso en combinaci\u00f3n con pembrolizumab en pacientes con melanomas metast\u00e1sicos o tumores s\u00f3lidos avanzados. Wang es cofundador de Ascentage y su principal asesor cient\u00edfico.<\/p>\n
\u00abEste compuesto interfiere con la interacci\u00f3n entre p53 y Mdm2\u00bb, dice Zou. \u00abY cuando lo administramos, vimos que ocurrieron dos cosas: aument\u00f3 la expresi\u00f3n de p53, que es exactamente lo que desea; pero tambi\u00e9n aumentaron los niveles de Mdm2, que era lo contrario de lo que esper\u00e1bamos\u00bb.<\/p>\n
Los investigadores mapearon el interacciones moleculares, encontrando que dentro de las c\u00e9lulas T, Mdm2 juega otro papel adem\u00e1s de interactuar con p53. Estabiliza una prote\u00edna llamada Stat5, que a su vez es importante para la supervivencia y funci\u00f3n de las c\u00e9lulas T.<\/p>\n
Entonces, este resultado parad\u00f3jico de niveles crecientes de Mdm2 en las c\u00e9lulas T en realidad mejora sus propiedades para combatir tumores y podr\u00eda hacer que el tratamiento de inmunoterapia sea m\u00e1s efectivo, dice Zou.<\/p>\n
Adem\u00e1s, los investigadores encontraron que APG115 funcionaba independientemente de si los tumores conten\u00edan versiones normales o mutadas de TP53.<\/p>\n
\u00abEntonces, lo que esto nos dice es que Los ensayos cl\u00ednicos de medicamentos que se dirigen a Mdm2, incluidos los que se encuentran actualmente en desarrollo y que se dirigen a la interacci\u00f3n entre p53 y Mdm2, podr\u00edan expandirse potencialmente para incluir pacientes que actualmente est\u00e1n excluidos, aquellos cuyos tumores tienen mutaciones de TP53 con p\u00e9rdida de funci\u00f3n\u00bb, dice Zou. \u00abEn este momento, si el tumor de un paciente ha mutado p53, entonces esos pacientes no ser\u00edan elegibles para ensayos cl\u00ednicos de medicamentos dirigidos a la interacci\u00f3n p53-Mdm2. Lo que muestra nuestra investigaci\u00f3n es que esto es realmente innecesario. Los pacientes tendr\u00e1n p53 y Mdm2 normales. en sus c\u00e9lulas T, y ah\u00ed es donde es realmente importante\u00bb.<\/p>\n
Con este nuevo hallazgo, Zou y Wang creen que los futuros ensayos cl\u00ednicos de APG115 y otros inhibidores de Mdm2 deber\u00edan incluir pacientes cuyos tumores albergan p53 mutado. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
El tratamiento farmacol\u00f3gico podr\u00eda mejorar la eficacia de la inmunoterapia para pacientes con c\u00e1ncer M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> La ubiquitina ligasa MDM2 mantiene la estabilidad de STAT5 para controlar la inmunidad antitumoral mediada por c\u00e9lulas T, Nature Immunology (2021) . DOI: 10.1038\/s41590-021-00888-3 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Nature Immunology <\/p>\n Proporcionado por la Universidad de Michigan Cita<\/strong>: Nuevas pistas sobre el objetivo cl\u00e1sico del c\u00e1ncer encontradas en cell (2021, 25 de marzo) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2021-03-clues-classic-cancer-immune-cells.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Cr\u00e9dito: CC0 Public Domain Nuevas pistas sobre un objetivo farmacol\u00f3gico largamente buscado en el c\u00e1ncer pueden residir dentro de las c\u00e9lulas inmunitarias, seg\u00fan descubrieron investigadores del Centro Oncol\u00f3gico Rogel de la Universidad de Michigan. Los hallazgos, que aparecen en Nature Immunology, no solo arrojan nueva luz sobre la inmunolog\u00eda del c\u00e1ncer, sino que tambi\u00e9n sugieren … Continuar leyendo \u00abNuevas pistas sobre el objetivo cl\u00e1sico del c\u00e1ncer encontrado en las c\u00e9lulas inmunitarias\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-17256","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/17256","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=17256"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/17256\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=17256"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=17256"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=17256"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}