Daryl Klein, profesor asistente de farmacolog\u00eda y autor principal de uno de los estudios, describe la estructura del dominio de uni\u00f3n al ligando de las mol\u00e9culas ALK como si se asemejara a un selfie-stick de prote\u00edna con tres regiones distintas: 1. un mango que se une al ligando; 2. un poste que se extiende lejos del mango; y 3. una regi\u00f3n PXL que funciona como sensor para capturar un segundo receptor. El ligando (representado como una mano) se une a la regi\u00f3n del asa de ALK y, simult\u00e1neamente, alcanza el PXL de otro ligando, activando el receptor. Los anticuerpos precl\u00ednicos, dijo, pueden evitar que ALK se tome una selfie (y desencadene la activaci\u00f3n) uni\u00e9ndose y bloqueando el mango o cubriendo el sensor del PXL. Cr\u00e9dito: Universidad de Yale. <\/p>\n
Una mol\u00e9cula conocida como quinasa de linfoma anapl\u00e1sico (ALK) es un impulsor de varios tipos de c\u00e1ncer, incluidos el neuroblastoma pedi\u00e1trico, los linfomas de c\u00e9lulas B y los tumores de miofibroblastos. Pero durante a\u00f1os mucho sobre esta mol\u00e9cula, su papel en el cuerpo, qu\u00e9 mol\u00e9culas interact\u00faan con ella, c\u00f3mo se ve, ha permanecido desconocido, lo que limita los esfuerzos para tratarla. <\/p>\n
Ahora, dos estudios dirigidos por Yale publicados el 24 de noviembre en Nature revelan la estructura de esta mol\u00e9cula, abriendo nuevos caminos para el desarrollo de tratamientos contra el c\u00e1ncer.<\/p>\n
La mol\u00e9cula ALK es una prote\u00edna receptora que se asienta en la membrana de una c\u00e9lula y responde a otras mol\u00e9culas que se unen a ella, que se encuentran principalmente en el cerebro y el sistema nervioso central. Durante d\u00e9cadas se describi\u00f3 como un \u00abreceptor hu\u00e9rfano\u00bb porque se desconoc\u00eda su ligando, la sustancia que se une a \u00e9l y lo activa, hasta que los investigadores de Yale resolvieron ese misterio en 2015. Ese descubrimiento fue un paso importante para comprender este receptor y el papel que desempe\u00f1a en el ser humano. cuerpo.<\/p>\n
Descubrir su estructura representa otro salto adelante, dicen los investigadores.<\/p>\n
\u00abPara apuntar a un receptor como este para el tratamiento, le gustar\u00eda saber c\u00f3mo bloquearlo o estimularlo, pero no puede hacer esto a menos que conozca la estructura\u00bb, dijo Joseph Schlessinger, profesor de Farmacolog\u00eda William H. Prusoff y presidente del Departamento de Farmacolog\u00eda de Yale.<\/p>\n
Los receptores son una de las formas en que nuestros cuerpos env\u00edan se\u00f1ales, o mensajes, a c\u00e9lulas o tejidos espec\u00edficos. Responden a sustancias espec\u00edficas, y una vez que esas sustancias se adhieren al receptor, provocan alg\u00fan tipo de acci\u00f3n: el receptor puede activarse o desactivarse, y esa acci\u00f3n tendr\u00e1 un impacto en la c\u00e9lula en la que se asienta el receptor.<\/p>\n
Daryl Klein, profesor asistente de farmacolog\u00eda, es el autor principal del primero de los dos nuevos estudios. En el estudio, \u00e9l y sus colegas del Instituto de Biolog\u00eda del C\u00e1ncer de Yale utilizaron cristalograf\u00eda de rayos X para visualizar la parte de ALK que se une a otras mol\u00e9culas, lo que les permiti\u00f3 ver su estructura.<\/p>\n
Y resulta que estructura es muy inusual, una parte clave nunca antes se hab\u00eda visto en una prote\u00edna humana. \u00abRealmente, realmente fue sorprendente\u00bb, dijo Klein.<\/p>\n
La regi\u00f3n inesperada est\u00e1 formada por cadenas de glicina, que es un amino\u00e1cido o un componente b\u00e1sico de la prote\u00edna. La regi\u00f3n es una parte extremadamente r\u00edgida y estable del receptor y juega un papel clave en el posicionamiento general de ALK dentro de la membrana celular. Klein dice que las mutaciones en esta parte del receptor est\u00e1n relacionadas con el c\u00e1ncer, y comprender qu\u00e9 le hacen estas mutaciones a la estructura del receptor y su funci\u00f3n ser\u00e1 esencial para comprender c\u00f3mo conducen al c\u00e1ncer.<\/p>\n
El equipo de investigaci\u00f3n de Klein , dirigido por el investigador postdoctoral Tongqing Li y el cient\u00edfico investigador principal Steven Stayrook, pudieron observar c\u00f3mo se activa ALK despu\u00e9s de unirse a su ligando. Espec\u00edficamente, encontraron que dos receptores ALK unidos a ligandos se juntan, cada uno agarrando el lado opuesto del otro. Esta uni\u00f3n de dos mol\u00e9culas se conoce como d\u00edmero, y una vez que las dos mol\u00e9culas de ALK forman un d\u00edmero, los receptores se activan.<\/p>\n
Usando criomicroscop\u00eda electr\u00f3nica de part\u00edcula \u00fanica (cryo-EM), un equipo de investigaci\u00f3n dirigido por Joseph Schlessinger , el Profesor William H. Prusoff y Presidente del Departamento de Farmacolog\u00eda y coautor de ambos estudios, descubri\u00f3 los detalles at\u00f3micos de la mol\u00e9cula ALK y c\u00f3mo es activada por sus ligandos naturales. Esta imagen ilustra c\u00f3mo un ligando ALK dim\u00e9rico o un ligando ALK monom\u00e9rico (verde) induce y estabiliza la formaci\u00f3n de dimerizaci\u00f3n y activaci\u00f3n de ALK (naranja). Cr\u00e9dito: Universidad de Yale <\/p>\n
Ese descubrimiento, dijo Klein, llev\u00f3 a los investigadores a su siguiente pregunta: \u00ab\u00bfC\u00f3mo podemos desactivar el receptor cuando est\u00e1 encendido pero no deber\u00eda estarlo, como cuando se desarrolla el c\u00e1ncer?\u00bb<\/p>\n
Usando dos anticuerpos que se sabe que interact\u00faan con ALK, Klein y su equipo pudieron hacer exactamente eso, observando c\u00f3mo los anticuerpos proporcionados por la compa\u00f1\u00eda Celldex Therapeutics con sede en New Haven pudieron interrumpir la funci\u00f3n de ALK. Uno impidi\u00f3 que el ligando se uniera a ALK, mientras que el otro impidi\u00f3 que los dos receptores ALK se unieran y se activaran.<\/p>\n
Esta informaci\u00f3n ofrecer\u00e1 informaci\u00f3n valiosa para desarrollar tratamientos contra el c\u00e1ncer, dijo Klein. De hecho, su equipo est\u00e1 trabajando para aprovechar esta estructura para crear nuevas terapias. \u00abAhora sabemos exactamente a d\u00f3nde queremos apuntar para evitar la activaci\u00f3n\u00bb, dijo.<\/p>\n
Un estudio independiente codirigido por el laboratorio de Schlessinger y los investigadores del St. Jude Children’s Research Hospital utiliz\u00f3 m\u00e9todos adicionales para evaluar los ALK estructura. A trav\u00e9s de cristalograf\u00eda de rayos X, microscop\u00eda electr\u00f3nica criog\u00e9nica y espectroscopia de resonancia magn\u00e9tica nuclear, los investigadores descubrieron los detalles at\u00f3micos de ALK y c\u00f3mo es activado por sus ligandos naturales.<\/p>\n
A trav\u00e9s de estas t\u00e9cnicas, el equipo obtuvo el mismo conclusiones ya que el ALK de Klein tiene una estructura inusual con caracter\u00edsticas \u00fanicas que no se ven en otros receptores de la misma familia. Incluso su posicionamiento dentro de la membrana celular se destaca de otros receptores.<\/p>\n
\u00abEl receptor se encuentra en la superficie celular. No est\u00e1 parado perpendicularmente a la c\u00e9lula como la mayor\u00eda de los receptores\u00bb, dijo Schlessinger.<\/p>\n
Este posicionamiento, dijo, hace que el ligando interact\u00fae con el receptor y la superficie celular al mismo tiempo. \u00abEsto nunca se hab\u00eda visto antes en ninguna interacci\u00f3n ligando-receptor\u00bb, dijo.<\/p>\n
Con esta comprensi\u00f3n de la estructura de ALK, Schlessinger ahora est\u00e1 trabajando en otra pieza del rompecabezas: su ligando. \u00abNo sabemos nada acerca de c\u00f3mo funciona\u00bb, dijo. \u00abPero al igual que su receptor, tambi\u00e9n podr\u00eda desempe\u00f1ar un papel en el c\u00e1ncer. Tambi\u00e9n podr\u00eda desempe\u00f1ar un papel en las enfermedades metab\u00f3licas y c\u00f3mo se conectan estos procesos\u00bb.<\/p>\n
Adem\u00e1s de desarrollar un tratamiento, el equipo de Klein tambi\u00e9n est\u00e1 trabajando en comprender c\u00f3mo las mutaciones en ALK conducen al c\u00e1ncer. Y est\u00e1n abordando una pregunta que lo llev\u00f3 a estudiar ALK en primer lugar, por qu\u00e9 su ligando no es el mismo en vertebrados e invertebrados.<\/p>\n
\u00ab\u00bfPor qu\u00e9 habr\u00eda diferentes ligandos en invertebrados y vertebrados mientras que el propio receptor es en gran medida lo mismo? Debe haber habido una enorme presi\u00f3n evolutiva para empezar de cero en los vertebrados. Creo que ah\u00ed es donde va a estar gran parte de la historia\u00bb, dijo Klein. \u00abLa respuesta revelar\u00e1 algo muy interesante\u00bb. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Los hallazgos revelan un nuevo mecanismo de activaci\u00f3n para ALK M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Tongqing Li et al, Bases estructurales para la recepci\u00f3n de ligandos por la quinasa del linfoma anapl\u00e1sico, Nature (2021). DOI: 10.1038\/s41586-021-04141-7 <\/p>\n Andrey V. Reshetnyak et al, Mecanismo para la activaci\u00f3n del receptor de la quinasa del linfoma anapl\u00e1sico, Nature (2021). DOI: 10.1038\/s41586-021-04140-8 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Naturaleza <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Daryl Klein, profesor asistente de farmacolog\u00eda y autor principal de uno de los estudios, describe la estructura del dominio de uni\u00f3n al ligando de las mol\u00e9culas ALK como si se asemejara a un selfie-stick de prote\u00edna con tres regiones distintas: 1. un mango que se une al ligando; 2. un poste que se extiende lejos … Continuar leyendo \u00abLa estructura del receptor revela nuevos objetivos para el tratamiento del c\u00e1ncer\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-1821","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1821","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=1821"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1821\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=1821"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=1821"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=1821"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}