Cr\u00e9dito: CC0 Public Domain <\/p>\n
Muchos trastornos cognitivos del neurodesarrollo son el resultado de demasiadas o muy pocas copias de ciertos genes o cromosomas. Hasta la fecha, no existen opciones de tratamiento para esta clase de trastornos. El s\u00edndrome de duplicaci\u00f3n de MECP2 (MDS) es uno de esos trastornos que afecta principalmente a los ni\u00f1os y resulta de una duplicaci\u00f3n que abarca el locus de la prote\u00edna 2 de uni\u00f3n a metil-CpG (MECP2) ubicado en el cromosoma X. <\/p>\n
Un estudio precl\u00ednico publicado en el laboratorio de la Dra. Huda Zoghbi, profesora del Baylor College of Medicine y directora del Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute del Texas Children’s Hospital, proporciona pruebas experimentales que respaldan el uso de oligonucle\u00f3tidos antisentido como estrategia factible para tratar los SMD. El estudio tambi\u00e9n ofrece informaci\u00f3n crucial sobre la farmacodin\u00e1mica de este enfoque, que servir\u00e1 como una gu\u00eda importante para el dise\u00f1o y la implementaci\u00f3n de futuros ensayos cl\u00ednicos para este trastorno. El estudio aparece en la revista Science Translational Medicine.<\/p>\n
El gen MECP2 codifica la prote\u00edna MeCP2, que es un maestro celular que orquesta la expresi\u00f3n de miles de otros genes en el cerebro. Los estudios muestran que la dosificaci\u00f3n y la expresi\u00f3n de este gen en las neuronas deben ser estrictamente reguladas y mantenidas en un nivel \u00f3ptimo. Los niveles reducidos de esta prote\u00edna dan como resultado el s\u00edndrome de Rett, un trastorno neurol\u00f3gico infantil que afecta principalmente a las ni\u00f1as, caracterizado por una disminuci\u00f3n de la cognici\u00f3n, incapacidad para realizar funciones motoras, particularmente con las manos, comportamiento similar al autismo y convulsiones. Por otro lado, los niveles excesivos de esta prote\u00edna debido a la duplicaci\u00f3n de MECP2 causan un s\u00edndrome que afecta principalmente a los ni\u00f1os, llamado SMD, que se caracteriza por un tono muscular deficiente y habilidades motoras deterioradas, discapacidad cognitiva, epilepsia, comportamientos autistas, infecciones respiratorias y muerte prematura. <\/p>\n
\u00abLa naturaleza ‘Ricitos de oro’ de esta prote\u00edna plantea un desaf\u00edo enorme en el dise\u00f1o de terapias potenciales para los trastornos de MECP2. Una estrategia de tratamiento eficaz para los SMD debe garantizar que la reducci\u00f3n de la prote\u00edna MeCP2 sea lo suficientemente significativa como para causar una dosis reversi\u00f3n dependiente de los s\u00edntomas asociados, pero no niveles m\u00e1s bajos de MeCP2 hasta el punto de provocar la aparici\u00f3n de s\u00edntomas de Rett\u00bb, dijo Zoghbi, quien tambi\u00e9n es investigador del Instituto M\u00e9dico Howard Hughes.<\/p>\n
Los oligonucle\u00f3tidos antisentido como una estrategia terap\u00e9utica potencial para MDS<\/p>\n
Los oligonucle\u00f3tidos antisentido (ASO) son peque\u00f1os nucle\u00f3tidos que se unen selectivamente y silencian la expresi\u00f3n del ARNm de un gen espec\u00edfico y han sido reconocida como una estrategia potencial atractiva para tratar los SMD. Como estrategia terap\u00e9utica, los ASO ofrecen varias ventajas, como toxicidad limitada y alta especificidad para el gen objetivo, lo que a su vez significa menos efectos secundarios. Adem\u00e1s, se han utilizado con \u00e9xito en modelos animales de varios trastornos neurol\u00f3gicos para revertir los s\u00edntomas y han demostrado ser seguros en humanos, incluidos los ni\u00f1os, en ensayos cl\u00ednicos recientes para ciertas enfermedades neurodegenerativas.<\/p>\n
Experimentos anteriores en el laboratorio de Zoghbi mostr\u00f3 que el tratamiento con ASO de ratones dise\u00f1ados con una copia adicional de MECP2 humano redujo con \u00e9xito los niveles de MeCP2 y revirti\u00f3 los s\u00edntomas asociados. Sin embargo, es importante tener en cuenta que en esos experimentos, los roedores tambi\u00e9n portaban una copia normal del gen Mecp2 de rat\u00f3n, que no es reconocido ni silenciado por el MECP2-ASO que est\u00e1 dise\u00f1ado espec\u00edficamente para apuntar solo al gen MECP2 humano.<\/p>\n
En pacientes con MDS, dado que MECP2-ASO puede atacar y silenciar ambas copias del gen MECP2, existe la posibilidad de que el tratamiento con ASO pueda reducir significativamente la dosis del gen por debajo de sus niveles fisiol\u00f3gicos y, por lo tanto, poner al individuo en una mayor riesgo de desarrollar s\u00edntomas de Rett.<\/p>\n
\u00abEste escenario es similar al dilema que enfrentan los m\u00e9dicos con diab\u00e9ticos o pacientes con presi\u00f3n arterial alta, donde la dosis de insulina o el medicamento para la presi\u00f3n arterial deben ajustarse con precisi\u00f3n para que los niveles de glucosa en sangre del paciente o la presi\u00f3n arterial no baja demasiado en un momento dado\u00bb, dijo Zoghbi.<\/p>\n
Por lo tanto, antes de embarcarse en estudios cl\u00ednicos para evaluar el potencial de MECP2-ASO, los investigadores realizaron este estudio precl\u00ednico para pruebe si la dosis de SO podr\u00eda titularse de manera confiable para regular MeCP2. El objetivo del estudio era probar si es posible controlar con precisi\u00f3n los niveles de MeCP2 de modo que se reduzcan lo suficiente como para revertir los s\u00edntomas del s\u00edndrome mielodispl\u00e1sico pero dejar niveles suficientes de prote\u00edna MeCP2 en el cerebro para que las funciones cruciales contin\u00faen sin obst\u00e1culos.<\/p>\n
Los ASO revierten la mayor\u00eda de los s\u00edntomas de MDS en modelos de ratones ‘humanizados’<\/p>\n
Para probar esto, el equipo gener\u00f3 un nuevo modelo de MDS en ratones ‘humanizados’ que imitaba de cerca la condici\u00f3n humana con dos copias de MECP2 humano y sin versi\u00f3n de rat\u00f3n de MECP2. Estos ratones recapitularon muchas de las caracter\u00edsticas de modelos de ratones SMD ya establecidos y SMD en pacientes humanos.<\/p>\n
Luego, a los ratones se les inyect\u00f3 una sola dosis grande de ASO en el ventr\u00edculo lateral del cerebro, que es similar a el m\u00e9todo preferido de administraci\u00f3n de f\u00e1rmacos en entornos cl\u00ednicos, que implica la inyecci\u00f3n en la columna a trav\u00e9s de un procedimiento que imita una punci\u00f3n lumbar. Los ASO se distribuyeron ampliamente en varias regiones del cerebro y fueron efectivos para reducir los niveles de prote\u00edna MeCP2.<\/p>\n
Luego, para comprender el curso temporal y la secuencia de los cambios moleculares que ocurren en el cerebro tras el tratamiento con ASO, realizaron un estudio de respuesta dependiente de la dosis. Encontraron que dentro de una semana de la administraci\u00f3n de ASO, los niveles de ARNm de MECP2 se redujeron en un 50 %, mientras que los niveles de prote\u00edna de MeCP2 tardaron dos semanas en bajar y alrededor de cinco semanas despu\u00e9s de la administraci\u00f3n de ASO para observar una reversi\u00f3n en la expresi\u00f3n de varios genes que son regulada por la prote\u00edna MeCP2. Curiosamente, a las diez semanas de tratamiento con ASO, los ratones exhibieron una mejora significativa en varios s\u00edntomas conductuales, como la locomoci\u00f3n y los d\u00e9ficits de aprendizaje, que son comunes entre los pacientes con SMD.<\/p>\n
\u00abLos resultados de este estudio son realmente emocionantes porque no solo prueban que algunos de los s\u00edntomas de MDS son reversibles en ratones adultos, pero tambi\u00e9n demuestran que es posible titular y monitorear la dosis de ASO para normalizar de manera segura los niveles de MeCP2 sin bajarlos por debajo del rango normal para evitar causar reacciones similares a las de Rett. s\u00edntomas. Adem\u00e1s, ahora hemos identificado la secuencia temporal de eventos moleculares e identificado varios marcadores moleculares que sufren cambios semanas antes de los s\u00edntomas cl\u00ednicos, lo que nos brinda una herramienta, as\u00ed como una ventana de varias semanas, para garantizar una dosificaci\u00f3n precisa de ASO \u00ab, dijo Dr. Yehezkel Sztainberg, uno de los autores principales del estudio y actualmente cient\u00edfico en Regeneron Pharmaceuticals.<\/p>\n
\u00abVeo un camino muy claro desde estos resultados de prueba de concepto hasta futuros ensayos cl\u00ednicos que prueben la seguridad y eficacia de MECP2-ASO en ni\u00f1os con SMD. Adem\u00e1s, nuestro estudio sugiere que la estrategia antisentido tambi\u00e9n podr\u00eda usarse para tratar otros trastornos del desarrollo infantil causados por duplicaciones gen\u00e9ticas\u00bb, concluy\u00f3 Zoghbi. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
disfunci\u00f3n M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Yingyao Shao et al, Terapia con oligonucle\u00f3tidos antisentido en un modelo de rat\u00f3n humanizado del s\u00edndrome de duplicaci\u00f3n MECP2, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126\/scitranslmed.aaz7785 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Science Translational Medicine <\/p>\n Proporcionado por Texas Children’s Hospital Cita<\/strong>: Oligonucle\u00f3tidos antisentido como terapia factible para tratar el s\u00edndrome de duplicaci\u00f3n MECP2 (4 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https:\/\/ medicalxpress.com\/news\/2021-03-antisense-oligonucle\u00f3tidos-factible-therapy-mecp2.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio privado o investigaci\u00f3n, ninguna parte puede ser reproducida sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Cr\u00e9dito: CC0 Public Domain Muchos trastornos cognitivos del neurodesarrollo son el resultado de demasiadas o muy pocas copias de ciertos genes o cromosomas. Hasta la fecha, no existen opciones de tratamiento para esta clase de trastornos. El s\u00edndrome de duplicaci\u00f3n de MECP2 (MDS) es uno de esos trastornos que afecta principalmente a los ni\u00f1os y … Continuar leyendo \u00abOligonucle\u00f3tidos antisentido como terapia factible para tratar el s\u00edndrome de duplicaci\u00f3n MECP2\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-18936","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/18936","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=18936"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/18936\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=18936"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=18936"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=18936"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}