Fig. 1 Los circuitos de cebado y eliminaci\u00f3n de m\u00faltiples ant\u00edgenos en las c\u00e9lulas T proporcionan una estrategia general para superar la heterogeneidad del ant\u00edgeno y, al mismo tiempo, mantener una alta especificidad tumoral. <\/p>\n
Las inmunoterapias que combaten el c\u00e1ncer han sido un avance que ha salvado la vida de muchos pacientes, pero el enfoque solo funciona en unos pocos tipos de neoplasias malignas, lo que deja pocas opciones de tratamiento para la mayor\u00eda de los pacientes de c\u00e1ncer con tumores s\u00f3lidos. Ahora, en dos art\u00edculos relacionados publicados el 28 de abril de 2021 en Science Translational Medicine, los investigadores de la UCSF han demostrado c\u00f3mo dise\u00f1ar c\u00e9lulas inmunitarias inteligentes que son eficaces contra los tumores s\u00f3lidos, abriendo la puerta al tratamiento de una variedad de c\u00e1nceres que durante mucho tiempo han sido intocables con inmunoterapias. <\/p>\n
Al \u00abprogramar\u00bb habilidades inform\u00e1ticas b\u00e1sicas en c\u00e9lulas inmunitarias dise\u00f1adas para atacar el c\u00e1ncer, los investigadores han superado una serie de obst\u00e1culos importantes que hasta ahora han impedido que estas estrategias se utilicen en la cl\u00ednica. Los dos nuevos art\u00edculos muestran que las terapias \u00abinteligentes\u00bb resultantes son m\u00e1s precisas, flexibles y completas que los enfoques anteriores, y los investigadores dicen que su enfoque puede estar listo para ensayos cl\u00ednicos en un futuro pr\u00f3ximo. <\/p>\n
En un art\u00edculo, los equipos de investigaci\u00f3n dirigidos por Wendell Lim, Ph.D., presidente y profesor distinguido de Byers de farmacolog\u00eda celular y molecular, y Hideho Okada, MD, Ph.D., Kathleen M. Plant Distinguido profesor de cirug\u00eda neurol\u00f3gica, prob\u00f3 el sistema en glioblastoma, la forma m\u00e1s agresiva de c\u00e1ncer cerebral que afecta a adultos y ni\u00f1os, y que los m\u00e9dicos a\u00fan no han tratado con \u00e9xito con inmunoterapias debido a la complejidad de los tumores. El equipo demostr\u00f3 que el nuevo sistema, que utiliza un proceso de dos pasos para cazar c\u00e9lulas cancerosas, podr\u00eda eliminar por completo tumores derivados de pacientes humanos del cerebro de ratones sin los peligrosos efectos secundarios o el alto riesgo de recurrencia actualmente asociado con el tratamiento de inmunoterapia en s\u00f3lidos tumores.<\/p>\n
En el segundo art\u00edculo, Kole Roybal, Ph.D., profesor asistente de microbiolog\u00eda e inmunolog\u00eda, y Bin Liu, Ph.D., profesor de anestesia en UCSF, dirigieron un estudio que muestra c\u00f3mo los componentes de este sistema se puede cambiar como las cabezas de un destornillador intercambiable para apuntar a otros tipos de c\u00e1ncer dif\u00edciles de tratar en otras partes del cuerpo. El equipo tambi\u00e9n identific\u00f3 un conjunto particularmente importante de \u00abcabezas de destornillador\u00bb que podr\u00edan convertirse en poderosas herramientas contra el c\u00e1ncer de ovario, pulm\u00f3n y otros \u00f3rganos, que juntos matan a decenas de miles cada a\u00f1o.<\/p>\n
Cr\u00e9dito: Universidad de California, San Francisco <\/p>\n
Adem\u00e1s, ambos art\u00edculos abordan el tema del llamado \u00abagotamiento de c\u00e9lulas T\u00bb, un desaf\u00edo de larga data en el que las c\u00e9lulas CAR-T tradicionales reprograman las c\u00e9lulas inmunitarias cazadoras de intrusos detr\u00e1s de algunos de los c\u00e1nceres m\u00e1s prometedores. La inmunoterapia se retira cuando participa en batallas prolongadas contra el c\u00e1ncer. Las nuevas c\u00e9lulas inteligentes se mantienen constantemente fuertes durante toda la lucha, conservando su energ\u00eda al cambiar a un modo de espera cuando no est\u00e1n directamente involucradas con el c\u00e1ncer.<\/p>\n
\u00abEstos hallazgos abordar todos los desaf\u00edos cr\u00edticos que han estado en el camino del desarrollo de inmunoterapias para pacientes que padecen estos c\u00e1nceres\u00bb, dijo Okada, quien tambi\u00e9n se desempe\u00f1a como director del Centro de Inmunoterapia de Tumores Cerebrales en UCSF. \u00abEsta ciencia est\u00e1 listo para avanzar hacia los ensayos cl\u00ednicos\u00bb.<\/p>\n
Expandiendo las inmunoterapias a los c\u00e1nceres cerebrales mortales<\/p>\n
Los glioblastomas son un caso particularmente tr\u00e1gico en el que los pacientes hasta ahora no han podido beneficiarse de CAR- c\u00e9lulas T Cada a\u00f1o, a m\u00e1s de 20\u00a0000 adultos en los Estados Unidos se les diagnostica glioblastoma u otros tipos de c\u00e1ncer cerebral maligno y, con los tratamientos actuales, el pron\u00f3stico es desalentador.<\/p>\n
\u00abEs como una sentencia de muerte\u00bb, dice Okada, se\u00f1alando que los tumores cerebrales tambi\u00e9n son la principal causa de mortalidad y morbilidad relacionada con el c\u00e1ncer en los ni\u00f1os. \u00abEl resultado de los tumores cerebrales malignos en los ni\u00f1os sigue siendo desalentador\u00bb.<\/p>\n
Okada, que es experta en c\u00e1nceres cerebrales, se asoci\u00f3 con Lim, que estaba desarrollando nuevas tecnolog\u00edas de ingenier\u00eda celular, con la esperanza de cambiar esto.<\/p>\n
El trabajo anterior hab\u00eda identificado una mol\u00e9cula que se encuentra con frecuencia en las c\u00e9lulas de glioblastoma, dando a los investigadores la esperanza de que las c\u00e9lulas CAR-T pudieran atacar esta mol\u00e9cula y acabar con el c\u00e1ncer mortal. Aunque esta estrategia fue efectiva para matar algunas c\u00e9lulas de glioblastoma, no todas las c\u00e9lulas de glioblastoma muestran esta mol\u00e9cula. Esto permiti\u00f3 que algunas c\u00e9lulas cancerosas evadieran la terapia CAR-T y eventualmente result\u00f3 en el regreso del c\u00e1ncer.<\/p>\n
Apuntar a otras mol\u00e9culas result\u00f3 en el problema opuesto, pero igualmente peligroso. Aunque algunas mol\u00e9culas se encuentran en las c\u00e9lulas de glioblastoma, tambi\u00e9n se encuentran en tejidos sanos no cerebrales, como el h\u00edgado, los ri\u00f1ones, el es\u00f3fago y los \u00f3rganos genitales. Apuntar a las c\u00e9lulas que muestran estas mol\u00e9culas con CAR-T podr\u00eda da\u00f1ar el tejido sano y poner en peligro a los pacientes. Este catch-22 deja a los m\u00e9dicos sin un objetivo molecular ideal, un problema generalizado que ha frustrado el uso de CAR-T en la mayor\u00eda de los tumores s\u00f3lidos.<\/p>\n
Los cient\u00edficos idearon una soluci\u00f3n a este problema empleando un sistema llamado synNotch, un detector molecular personalizable que el laboratorio de Lim ha estado perfeccionando durante varios a\u00f1os. El sistema synNotch permite a los cient\u00edficos programar las c\u00e9lulas CAR-T para detectar mol\u00e9culas espec\u00edficas que se encuentran en la superficie de las c\u00e9lulas cancerosas, asegurando que las CAR-T ataquen solo cuando encuentren las mol\u00e9culas a las que est\u00e1n programadas como objetivo.<\/p>\n
Para matar glioblastomas, el equipo adopt\u00f3 un enfoque novedoso de dos pasos. El primer paso utiliza synNotch para dar a los CAR-T la capacidad de juzgar cuidadosamente si est\u00e1n en un tumor en comparaci\u00f3n con otras partes del cuerpo, mientras que un segundo conjunto de sensores synNotch garantiza una respuesta s\u00f3lida y completa para eliminar tumores. Una vez que las c\u00e9lulas CAR-T confirman que est\u00e1n en el tumor, se activa el segundo conjunto de sensores, lo que permite que las CAR-T detecten y eliminen las c\u00e9lulas de glioblastoma bas\u00e1ndose en m\u00faltiples mol\u00e9culas de tumor cerebral. Este proceso de dos pasos conduce a una destrucci\u00f3n tumoral m\u00e1s completa y evita que las c\u00e9lulas tumorales acumulen mutaciones simples que les permitir\u00edan evadir los CAR-T.<\/p>\n
Los experimentos descritos en el art\u00edculo muestran que esta estrategia es efectiva. En ratones con glioblastomas derivados de pacientes humanos, los CAR-T synNotch eliminaron los tumores que no fueron eliminados por las c\u00e9lulas T normales o los CAR-T tradicionales, sin signos de efectos secundarios peligrosos.<\/p>\n
\u00abNosotros\u00bb He estado diciendo durante un tiempo que deber\u00edamos pensar en estas c\u00e9lulas como computadoras lo suficientemente inteligentes como para integrar m\u00faltiples puntos de datos y tomar decisiones complejas\u00bb, dijo Lim, quien tambi\u00e9n dirige el Instituto de Dise\u00f1o de C\u00e9lulas en UCSF. \u00abAhora estamos viendo que esto funciona en un modelo del mundo real de un c\u00e1ncer muy mortal tanto para adultos como para ni\u00f1os\u00bb.<\/p>\n
SynNotch es un sistema flexible y potente para crear inmunoterapias m\u00e1s inteligentes<\/p>\n
El segundo art\u00edculo demostr\u00f3 a\u00fan m\u00e1s la eficacia de este enfoque mediante la identificaci\u00f3n de dianas moleculares adicionales para el sistema synNotch. Los investigadores buscaron en bases de datos p\u00fablicas sobre el c\u00e1ncer mol\u00e9culas encontradas en c\u00e9lulas tumorales que podr\u00edan ser \u00fatiles en terapias CAR-T contra enfermedades ahora intratables. Encontraron una mol\u00e9cula llamada ALPPL2 que es com\u00fan a muchas formas de c\u00e1ncer, incluido el mesotelioma provocado por el amianto, as\u00ed como las neoplasias malignas de ovario, p\u00e1ncreas y test\u00edculos. Es importante destacar que la mol\u00e9cula rara vez se encuentra en tejido sano.<\/p>\n
En pruebas de circuitos synNotch que fueron dise\u00f1ados para detectar ALPPL2, las c\u00e9lulas CAR-T pudieron reconocer y eliminar c\u00e9lulas de mesotelioma y c\u00e1ncer de ovario con precisi\u00f3n. \u00abPodemos construir c\u00e9lulas que reconozcan ALPPL2 y luego regular al alza otros sensores contra ant\u00edgenos tumorales m\u00e1s generales\u00bb, dijo Roybal, tambi\u00e9n miembro fundador del Cell Design Institute. \u00abEste es un ant\u00edgeno de grado cl\u00ednico completamente viable que podemos usar para crear terapias celulares para su uso en personas\u00bb.<\/p>\n
Un hallazgo sorprendente de ambos estudios es que los CAR-T synNotch mantuvieron niveles estables de actividad durante todo el c\u00e1ncer. proceso de destrucci\u00f3n, eliminando el desaf\u00edo del agotamiento de las c\u00e9lulas T, que dificulta las terapias CAR-T tradicionales. Los investigadores creen que el agotamiento ocurre porque los CAR-T tradicionales est\u00e1n dise\u00f1ados para expresar continuamente un interruptor de apagado, lo que significa que siempre est\u00e1n encendidos y eventualmente agotan sus recursos, lo que lleva a una \u00abc\u00e9lula que no hace casi nada\u00bb, dijo Roybal.<\/p>\n
\u00abSorprendentemente, este no era el caso en nuestros sistemas synNotch\u00bb, dijo. Los investigadores encontraron que las c\u00e9lulas CAR-T synNotch permanecen en modo de espera hasta que identifican el c\u00e1ncer, conservando su energ\u00eda. \u00abEstos documentos muestran que hay una variedad de razones por las que estas c\u00e9lulas T synNotch podr\u00edan ser mejores que la tecnolog\u00eda actual de c\u00e9lulas CAR-T de \u00faltima generaci\u00f3n\u00bb. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Creaci\u00f3n de una terapia segura de c\u00e9lulas T con CAR para combatir tumores s\u00f3lidos en ni\u00f1os M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Joseph H. Choe et al. Las c\u00e9lulas T SynNotch-CAR superan los desaf\u00edos de especificidad, heterogeneidad y persistencia en el tratamiento del glioblastoma, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126\/scitranslmed.abe7378 <\/p>\n Axel Hyrenius-Wittsten et al. Los circuitos SynNotch CAR mejoran el reconocimiento de tumores s\u00f3lidos y promueven la actividad antitumoral persistente en modelos de rat\u00f3n, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126\/scitranslmed.abd8836 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Science Translational Medicine <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Fig. 1 Los circuitos de cebado y eliminaci\u00f3n de m\u00faltiples ant\u00edgenos en las c\u00e9lulas T proporcionan una estrategia general para superar la heterogeneidad del ant\u00edgeno y, al mismo tiempo, mantener una alta especificidad tumoral. Las inmunoterapias que combaten el c\u00e1ncer han sido un avance que ha salvado la vida de muchos pacientes, pero el enfoque … Continuar leyendo \u00abTerapias de c\u00e9lulas inteligentes para c\u00e1nceres s\u00f3lidos listas para pasar a ensayos cl\u00ednicos\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-19410","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/19410","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=19410"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/19410\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=19410"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=19410"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=19410"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}