Cuando se activa con la enzima caspasa, la gasdermina D se reduce a la mitad y libera fragmentos activos conocidos como gasdermina-D-NT (\u00f3valos rojos). Los fragmentos se agrupan para formar poros que perforan agujeros en la membrana de la c\u00e9lula infectada, causando piroptosis. El disulfiram bloquea los fragmentos de gasdermina-D-NT para que no formen un poro, evitando la piroptosis y la liberaci\u00f3n de c\u00e9lulas inflamatorias que causan sepsis. Cr\u00e9dito: Xing Liu, PhD, y Sebastian Stankiewicz, Boston Childrens Hospital y Youdong Pan, PhD, Brigham & Womens Hospital <\/p>\n
La inflamaci\u00f3n es el sistema de alarma mediante el cual las c\u00e9lulas responden primero al peligro potencial. Pero en exceso, la inflamaci\u00f3n puede ser mortal. En una nueva investigaci\u00f3n del Programa de Medicina Celular y Molecular (PCCM) del Boston Children’s Hospital, los cient\u00edficos descubrieron que el disulfiram, un f\u00e1rmaco aprobado por la FDA com\u00fanmente utilizado para tratar el alcoholismo, bloquea una prote\u00edna clave involucrada en la inflamaci\u00f3n. <\/p>\n
La activaci\u00f3n de esa prote\u00edna, la gasdermina D, es el \u00faltimo paso com\u00fan en el proceso de muerte celular inflamatoria o piroptosis, y la liberaci\u00f3n resultante de citocinas inflamatorias que se observan en muchas afecciones graves, incluida la sepsis. En estudios con ratones, los animales tratados con disulfiram no desarrollaron sepsis mortal en comparaci\u00f3n con los animales no tratados. Estos hallazgos se publicaron en un art\u00edculo en Nature Immunology.<\/p>\n
\u00abEste descubrimiento de investigaci\u00f3n es coincidentemente muy oportuno hoy porque la mayor\u00eda de las personas piensa que el deterioro cl\u00ednico de los pacientes con COVID-19 est\u00e1 mediado por una tormenta de citocinas o una liberaci\u00f3n excesiva de mol\u00e9culas inflamatorias\u00bb, explica Judy Lieberman, MD, Ph.D., co-investigadora principal del estudio junto con Hao Wu, Ph.D., tambi\u00e9n en el PCMM y profesor de biolog\u00eda estructural en la Escuela de Medicina de Harvard.<\/p>\n
\u00abAunque ha habido mucho inter\u00e9s, no ha habido ning\u00fan inhibidor de gasdermina D de buena fe\u00bb, dice Wu. \u00abExaminamos miles de compuestos y descubrimos que el disulfiramis que funcionaba mejor ya est\u00e1 en el mercado, es econ\u00f3mico, tiene un historial de seguridad de medicamentos de 70 a\u00f1os y podr\u00eda reutilizarse con bastante rapidez\u00bb.<\/p>\n
La cascada para inflamaci\u00f3n celular<\/p>\n
Cuando un virus o una bacteria invasora ingresa a una c\u00e9lula, desencadena una inflamaci\u00f3n que desencadena una cascada de eventos. Un evento clave se llama piroptosis, o muerte celular inflamatoria o ardiente. En la piroptosis, la membrana de la c\u00e9lula literalmente explota, liberando mol\u00e9culas inflamatorias como la interleucina-1, que provoca fiebre.<\/p>\n
En un art\u00edculo publicado en Nature en 2016, Lieberman y Wu descubrieron que la gasdermina D forma poros en la membrana. Cuando estos poros se abren, las mol\u00e9culas inflamatorias se derraman fuera de la c\u00e9lula y causan piroptosis. <\/p>\n
Demasiada inflamaci\u00f3n contribuye a enfermedades humanas, como sepsis, enfermedad inflamatoria intestinal, gota, diabetes tipo II, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, y es responsable de enfermedades gen\u00e9ticas inflamatorias raras.<\/p>\n
\u00abSab\u00edamos que la gasdermina D es el guardi\u00e1n de la v\u00eda que conduce a la piroptosis y al derrame de citoquinas inflamatorias\u00bb, dice Wu. \u00abSi pudi\u00e9ramos encontrar un compuesto que inhiba este paso en particular, podr\u00eda ser un objetivo farmacol\u00f3gico atractivo para prevenir la piroptosis cuando no se necesita\u00bb.<\/p>\n
El disulfiram silencia la piroptosis<\/p>\n
Jun Jacob Hu, Ph.D., analiz\u00f3 m\u00e1s de 3700 mol\u00e9culas peque\u00f1as en el laboratorio de Wu en busca de inhibidores de gasdermina D. Encontr\u00f3 solo 22 compuestos activos y el disulfiram estaba en la parte superior de la lista. <\/p>\n
A continuaci\u00f3n, el equipo estudi\u00f3 ratones enfermos de sepsis. Observaron que el disulfiram bloqueaba la piroptosis y su liberaci\u00f3n explosiva de mol\u00e9culas inflamatorias. Los ratones tratados con disulfiram sobrevivieron, mientras que los que no recibieron el f\u00e1rmaco murieron de sepsis en un d\u00eda.<\/p>\n
\u00abHa habido cientos de ensayos cl\u00ednicos en busca de f\u00e1rmacos para detener la sepsis y la abrumadora respuesta inflamatoria sin \u00e9xito\u00bb, dice Lieberman. . La sepsis es la principal causa de muerte en ni\u00f1os en el mundo y contribuye a aproximadamente un tercio de las muertes en adultos hospitalizados.<\/p>\n
\u00abEsperamos que con este nuevo descubrimiento, la inhibici\u00f3n de la gasdermina D que se encuentra en un lugar cr\u00edtico en el v\u00eda inflamatoria, en realidad podr\u00edamos tener una terapia que podr\u00eda funcionar\u00bb, agrega Lieberman.<\/p>\n
Estudios de COVID-19 planeados<\/p>\n
El equipo ahora busca aplicar estos hallazgos a COVID-19.<\/p>\n
\u00abDebido a que la COVID-19 puede producir un s\u00edndrome inflamatorio que es muy similar a la sepsis, nos preguntamos si el disulfiram se puede usar para tratar a los pacientes con COVID-19 gravemente enfermos\u00bb, dice Wu. \u00abSabemos por un informe reciente que el disulfiram tambi\u00e9n inhibe una proteasa del coronavirus, una de las prote\u00ednas esenciales del virus que causa el COVID-19\u00bb.<\/p>\n
Ya existen planes para estudiar la piroptosis y el coronavirus. El objetivo final es iniciar un ensayo cl\u00ednico con disulfiram en pacientes con COVID-19.<\/p>\n
\u00abLa verdad es que la gasdermina D contribuye a tanta patolog\u00eda en el cuerpo que pensamos que un inhibidor eficaz de la gasdermina D como el disulfiram podr\u00eda abrir muchas posibilidades terap\u00e9uticas\u00bb, dice Lieberman. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Gasdermin E: un nuevo enfoque para la inmunoterapia contra el c\u00e1ncer que podr\u00eda tener un amplio alcance M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Jun Jacob Hu et al. El disulfiram aprobado por la FDA inhibe la piroptosis al bloquear la formaci\u00f3n de poros de gasdermina D, Nature Immunology (2020). DOI: 10.1038\/s41590-020-0669-6 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Nature Immunology , Nature <\/p>\n Proporcionado por Children’s Hospital Boston Cita<\/strong>: El disulfiram inhibe la prote\u00edna guardiana de la inflamaci\u00f3n, \u00bfpodr\u00eda ser \u00fatil en COVID-19? (2020, 26 de mayo) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2020-05-disulfiram-inhibits-inflamatorio-gatekeeper-proteincould.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Cuando se activa con la enzima caspasa, la gasdermina D se reduce a la mitad y libera fragmentos activos conocidos como gasdermina-D-NT (\u00f3valos rojos). Los fragmentos se agrupan para formar poros que perforan agujeros en la membrana de la c\u00e9lula infectada, causando piroptosis. El disulfiram bloquea los fragmentos de gasdermina-D-NT para que no formen un … Continuar leyendo \u00abEl disulfiram inhibe la prote\u00edna guardiana de la inflamaci\u00f3n: \u00bfpodr\u00eda ser \u00fatil en la COVID-19?\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-26099","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/26099","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=26099"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/26099\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=26099"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=26099"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=26099"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}