Fig. 1: La microscop\u00eda confocal y CLEM revelaron la estructura en forma de anillo de las inclusiones Httex1 72Q en las c\u00e9lulas HEK. un mapeo de ep\u00edtopos de los anticuerpos Httex1 utilizados en este estudio. b Im\u00e1genes confocales de inclusiones Httex1 72Q formadas 48 h despu\u00e9s de la transfecci\u00f3n en c\u00e9lulas HEK. Todos los anticuerpos Htt mostraron una fuerte inmunorreactividad en la periferia de las inclusiones. El n\u00facleo se contrast\u00f3 con DAPI y la F-actina con faloidina. Las flechas blancas indican la colocalizaci\u00f3n de la actina F con la estructura en forma de anillo de las inclusiones Httex1. Barra de escala=20m y 10m. c, d CLEM de Httex1 72Q inclusiones. cIm\u00e1genes confocales de inclusiones Httex1 72Q formadas 48 h despu\u00e9s de la transfecci\u00f3n en c\u00e9lulas HEK. El \u00e1rea seleccionada (cuadrado blanco) fue examinada por EM (d). Proyecci\u00f3n ortogonal (Orth. Pr.), Barras de escala=5m. d Las puntas de flecha blancas indican la presencia de fragmentos de membrana y ves\u00edculas. La imagen binaria (recuadro) muestra el n\u00facleo y la ultraestructura de la cubierta de la inclusi\u00f3n Httex1 72Q. Barra de escala = 500nm. e Im\u00e1genes EM representativas de la inclusi\u00f3n Httex1 72Q. Los aumentos m\u00e1s altos (cuadrado blanco) se muestran en el panel derecho. Las l\u00edneas discontinuas delimitan el agregado y el n\u00facleo de la inclusi\u00f3n. Las estructuras membranosas internalizadas y las mitocondrias se indican con las puntas de flecha naranja y verde, respectivamente. Barra de escala=1m y 500nm. f Modelo 3D de inclusi\u00f3n celular Httex1 72Q y org\u00e1nulos circundantes (vista superior). El caparaz\u00f3n del cuerpo de inclusi\u00f3n (IB) Httex1 se representa en p\u00farpura, el n\u00facleo en cian. Las membranas del RE se muestran en verde, las estructuras membranosas de intrainclusi\u00f3n en blanco, el n\u00facleo en azul, las mitocondrias en amarillo y las cisternas del RE apiladas se indican con una punta de flecha roja. Barra de escala=2m. g Im\u00e1genes EM representativas de la inclusi\u00f3n Httex1 39Q formada 48 horas despu\u00e9s de la transfecci\u00f3n en c\u00e9lulas HEK. El cuadrado blanco indica el \u00e1rea que se muestra en el panel derecho con mayor aumento. Las l\u00edneas discontinuas delimitan la inclusi\u00f3n. Barra de escala=1m y 500nm. h El modelo 3D del Httex1 39Q IB se muestra en p\u00farpura, rodeado de mitocondrias (amarillo), estructuras ER (verde), cisternas ER apiladas (puntas de flecha rojas), las estructuras membranosas de inclusi\u00f3n se muestran en blanco y el n\u00facleo en azul. Barra de escala=2m. Cr\u00e9dito: DOI: 10.1038\/s41467-021-26684-z <\/p>\n
La enfermedad de Huntington es una enfermedad cerebral progresivamente debilitante que provoca movimientos descontrolados, problemas psicol\u00f3gicos y p\u00e9rdida de la cognici\u00f3n. La enfermedad de Huntington es causada por una mutaci\u00f3n en el gen que codifica la huntingtina, una prote\u00edna que normalmente juega un papel importante en el mantenimiento de las c\u00e9lulas cerebrales sanas y activas. Pero la mutaci\u00f3n le da a la huntingtina una cola anormalmente larga de amino\u00e1cidos de glutamina, lo que hace que la huntingtina se agregue dentro de las neuronas y eventualmente las mate. <\/p>\n
Estos agregados, o cuerpos de inclusi\u00f3n, de la huntingtina han sido objeto de muchos esfuerzos de investigaci\u00f3n en un intento de encontrar una manera de comprender y tratar la enfermedad de Huntington. Sin embargo, lo que ha faltado es un an\u00e1lisis profundo de la ultraestructura de las inclusiones, un t\u00e9rmino que describe el nivel de estructura que se encuentra m\u00e1s all\u00e1 de la capacidad de observaci\u00f3n de un microscopio convencional.<\/p>\n
Mirando en profundidad<\/p>\n
Usando microscop\u00eda avanzada y prote\u00f3mica, los cient\u00edficos dirigidos por Hilal Lashuel en EPFL, en colaboraci\u00f3n con la Instalaci\u00f3n de Microscop\u00eda Electr\u00f3nica Biol\u00f3gica, han llevado a cabo con \u00e9xito el primer estudio que cuestiona tanto la ultraestructura de los cuerpos de inclusi\u00f3n de la huntingtina como su composici\u00f3n en las c\u00e9lulas que modelan el patol\u00f3gico. formaci\u00f3n de la enfermedad de Huntington. El trabajo se publica en Nature Communications.<\/p>\n
Los investigadores utilizaron una t\u00e9cnica avanzada conocida como microscop\u00eda electr\u00f3nica de luz correlativa (CLEM) que puede identificar inclusiones en diferentes compartimentos celulares (citoplasma o n\u00facleo) y estudiar su estructura y organizaci\u00f3n. caracter\u00edsticas de las neuronas cultivadas en el interior. CLEM combina esencialmente un microscopio electr\u00f3nico con un microscopio de fluorescencia. El primero proporciona informaci\u00f3n de alta resoluci\u00f3n hasta la escala nanom\u00e9trica, mientras que el microscopio de fluorescencia puede (literalmente) resaltar regiones de inter\u00e9s.<\/p>\n
Los investigadores tambi\u00e9n utilizaron tomograf\u00eda electr\u00f3nica, lo que les permiti\u00f3 visualizar agregados individuales dentro de estos inclusiones. \u00abQuer\u00edamos ir m\u00e1s all\u00e1 de pintar una imagen detallada de c\u00f3mo se forman estas inclusiones\u00bb, dice Nathan Riguet, el primer autor del estudio. \u00abEs por eso que ampliamos nuestros estudios para comprender c\u00f3mo se forman estas inclusiones, c\u00f3mo afectan su entorno subcelular, la funci\u00f3n de los org\u00e1nulos en su vecindad y, en \u00faltima instancia, la viabilidad de las neuronas\u00bb.<\/p>\n
Diferentes mecanismos de agregaci\u00f3n<\/p>\n
El estudio encontr\u00f3 que la agregaci\u00f3n de la huntingtina y la formaci\u00f3n de inclusiones en el citoplasma y el n\u00facleo de las neuronas ocurre a trav\u00e9s de diferentes mecanismos, lo que lleva a distintas propiedades bioqu\u00edmicas y ultraestructurales. Lo que esto significa es que estos dos tipos de inclusiones tambi\u00e9n pueden ser t\u00f3xicos de diferentes maneras, lo que significa que los tratamientos deben emplear diferentes estrategias para abordar su formaci\u00f3n, maduraci\u00f3n y toxicidad.<\/p>\n
El estudio tambi\u00e9n sugiere que encontrar formas de modificar el crecimiento de las inclusiones y sus interacciones con otras prote\u00ednas y org\u00e1nulos es una estrategia v\u00e1lida, alternativa o complementaria para frenar la progresi\u00f3n de la enfermedad de Huntington, especialmente tras el inicio de la enfermedad. Esto se debe a que este proceso conduce al secuestro de prote\u00ednas funcionales e interrumpe la funci\u00f3n de org\u00e1nulos importantes en la c\u00e9lula, como las mitocondrias. Los autores afirman: \u00ab[P]ensamos que enfocarse en el crecimiento y la maduraci\u00f3n de la inclusi\u00f3n representa una estrategia terap\u00e9utica viable\u00bb.<\/p>\n
Etiquetas fluorescentes<\/p>\n
\u00abNuestros hallazgos tambi\u00e9n advierten contra el uso de etiquetas fluorescentes grandes etiquetas de prote\u00ednas para desarrollar modelos de enfermedades de la EH y detectar f\u00e1rmacos que modifiquen la agregaci\u00f3n de Huntingtina y la formaci\u00f3n de inclusiones\u00bb, dice Lashuel. \u00abEsto tiene implicaciones significativas para la enfermedad de Huntington y otras enfermedades neurodegenerativas, donde la fusi\u00f3n de prote\u00ednas fluorescentes se usa com\u00fanmente para investigar los mecanismos de agregaci\u00f3n de prote\u00ednas y en el descubrimiento de f\u00e1rmacos\u00bb.<\/p>\n
\u00abNuestro trabajo abre nuevos conocimientos sobre la composici\u00f3n y la ultraestructura de las inclusiones de huntingtina\u00bb, concluye. \u00abAvanzan en nuestra comprensi\u00f3n de los mecanismos de agregaci\u00f3n de la huntingtina, pero tambi\u00e9n apuntan a nuevas direcciones para las intervenciones terap\u00e9uticas, que planeamos seguir\u00bb. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
El descubrimiento se muestra prometedor para el tratamiento de la enfermedad de Huntington M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Nathan Riguet et al, Las inclusiones de huntingtina nuclear y citoplasm\u00e1tica exhiben una composici\u00f3n bioqu\u00edmica, interactoma y propiedades ultraestructurales distintas, Nature Communications (2021) ). DOI: 10.1038\/s41467-021-26684-z Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Nature Communications <\/p>\n Proporcionado por Ecole Polytechnique Federale de Lausanne Cita<\/strong>: Enfermedad de Huntington: la ultraestructura de la huntingtina inclusiones reveladas (2021, 12 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2021-11-huntington-disease-ultrastructure-huntingtin-inclusions.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Fig. 1: La microscop\u00eda confocal y CLEM revelaron la estructura en forma de anillo de las inclusiones Httex1 72Q en las c\u00e9lulas HEK. un mapeo de ep\u00edtopos de los anticuerpos Httex1 utilizados en este estudio. b Im\u00e1genes confocales de inclusiones Httex1 72Q formadas 48 h despu\u00e9s de la transfecci\u00f3n en c\u00e9lulas HEK. Todos los anticuerpos … Continuar leyendo \u00abEnfermedad de Huntington: se revela la ultraestructura de las inclusiones de huntingtina\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-2673","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/2673","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=2673"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/2673\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=2673"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=2673"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=2673"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}