(imagen principal) Se ha desarrollado una tuber\u00eda computacional para detectar cardiotoxicidad en f\u00e1rmacos mediante el uso de supercomputadoras. El oleoducto conecta la informaci\u00f3n a escala atom\u00edstica con las escalas de prote\u00ednas, c\u00e9lulas y tejidos mediante la predicci\u00f3n de afinidades y tasas de uni\u00f3n de f\u00e1rmacos a partir de la simulaci\u00f3n del canal de iones hERG y las interacciones de la estructura del f\u00e1rmaco y luego usa estos valores para modelar los efectos de los f\u00e1rmacos en la funci\u00f3n del canal de iones hERG y un emergente Alteraci\u00f3n de la actividad el\u00e9ctrica card\u00edaca. Cr\u00e9dito: Yang et al., Circulation Research <\/p>\n
La muerte por paro card\u00edaco repentino aparece en los titulares cuando afecta a los atletas. Pero tambi\u00e9n causa la mayor cantidad de muertes por causas naturales en los EE. UU. estimadas en 325,000 por a\u00f1o. <\/p>\n
El sistema bioel\u00e9ctrico del coraz\u00f3n se vuelve loco durante el paro. El mal funcionamiento puede hacer que los latidos del coraz\u00f3n se aceleren fuera de control, cortando la sangre al cuerpo y al cerebro. Esto difiere de un ataque al coraz\u00f3n, que es causado por una obstrucci\u00f3n de las arterias del coraz\u00f3n. Los principales factores de riesgo de un paro card\u00edaco repentino son un ataque anterior y la presencia de una enfermedad. Otro factor de riesgo son los efectos secundarios de los medicamentos, que pueden causar arritmias mortales.<\/p>\n
Usando supercomputadoras, los cient\u00edficos han desarrollado por primera vez una forma de examinar f\u00e1rmacos a trav\u00e9s de sus estructuras qu\u00edmicas para detectar arritmias inducidas.<\/p>\n
Hasta principios de la d\u00e9cada de 2000, la raz\u00f3n por la cual la mayor\u00eda de los medicamentos se retiraron del mercado luego de la aprobaci\u00f3n de la FDA fue la cardiotoxicidad en forma de arritmia mortal. En 2005, la FDA exigi\u00f3 una prueba separada para todos los medicamentos. Midi\u00f3 el tiempo promedio entre las ondas Q y T en un electrocardiograma, un registro de los latidos del coraz\u00f3n. La prolongaci\u00f3n del intervalo QT se convirti\u00f3 en una se\u00f1al de alerta de cardiotoxicidad por f\u00e1rmacos. Pero un problema es que algunas sustancias inofensivas, como el jugo de toronja, tambi\u00e9n prolongan el intervalo QT, y usarlo como indicador de arritmia card\u00edaca podr\u00eda significar la p\u00e9rdida de medicamentos potencialmente \u00fatiles y seguros.<\/p>\n
\u00abLo que planteamos hacer era tratar de resolver ese problema mediante la construcci\u00f3n de una tuber\u00eda basada en computadora para la detecci\u00f3n\u00bb, dijo Colleen Clancy, profesora del Departamento de Fisiolog\u00eda y Biolog\u00eda de Membranas y del Departamento de Farmacolog\u00eda de la Facultad de Medicina de UC Davis. Clancy fue coautor de un estudio sobre la tuber\u00eda de detecci\u00f3n de f\u00e1rmacos de cardiotoxicidad computacional en la revista Circulation Research en abril de 2020.<\/p>\n
\u00abLa principal novedad de la tuber\u00eda es que encontramos una manera de conectar la escala atom\u00edstica a un nivel superior escalas de funciones, como la funci\u00f3n de las prote\u00ednas, la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas, y en nuestros modelos simulados a nivel de tejido podemos calcular los gradientes espaciales y temporales de la actividad el\u00e9ctrica en esas piezas simuladas de tejido\u00bb, dijo Clancy. \u00abEsa es una aproximaci\u00f3n del electrocardiograma que se mide en la cl\u00ednica. Podemos hacer una comparaci\u00f3n directa entre el electrocardiograma en el tejido simulado y los electrocardiogramas de pacientes que han tomado esos medicamentos\u00bb.<\/p>\n
Los dos medicamentos elegidos en el estudio ambos prolongaron el intervalo QT. Uno de ellos, la dofetilida, es un conocido agente proarr\u00edtmico. El otro, moxifloxacina, tiene un fuerte perfil de seguridad en humanos sanos.<\/p>\n
\u00abNo ha habido forma de distinguir entre esas dos clases\u00bb, dijo Clancy. \u00abEso es lo que pudimos mostrar en la tuber\u00eda computacional\u00bb. A partir de la qu\u00edmica de las interacciones farmacol\u00f3gicas con un objetivo, los cient\u00edficos usaron esa informaci\u00f3n para predecir la vulnerabilidad a la proarritmia a trav\u00e9s de un enfoque de aprendizaje autom\u00e1tico basado en datos de simulaci\u00f3n por computadora de m\u00faltiples escalas.<\/p>\n
Clancy y sus colegas eligieron hERG (human Ether–go-go-Related Gene) canal de potasio en el coraz\u00f3n como el objetivo del f\u00e1rmaco en el primer paso de su tuber\u00eda computacional. El hERG media en la actividad el\u00e9ctrica del coraz\u00f3n, y las compa\u00f1\u00edas farmac\u00e9uticas generalmente analizan si un f\u00e1rmaco lo bloquea.<\/p>\n
\u00abEl gran desaf\u00edo computacional es que el sistema que estudiamos es bastante grande\u00bb, dijo el coautor del estudio. Igor Vorobyov, profesor asistente en el Departamento de Fisiolog\u00eda y Biolog\u00eda de Membranas y el Departamento de Farmacolog\u00eda de la Facultad de Medicina de UC Davis. \u00abEst\u00e1 en la escala atom\u00edstica. Tenemos alrededor de 130\u00a0000 \u00e1tomos en nuestro sistema. Esto incluye la prote\u00edna hERG incrustada en la membrana lip\u00eddica rodeada en una soluci\u00f3n acuosa de sal en agua\u00bb.<\/p>\n
Los c\u00e1lculos involucraron miles de millones de tiempo individual pasos para lograr una simulaci\u00f3n de todos los \u00e1tomos de varios microsegundos, suficiente para obtener informaci\u00f3n detallada sobre c\u00f3mo el f\u00e1rmaco se une al objetivo.<\/p>\n
(En el sentido de las agujas del reloj) Los cient\u00edficos utilizaron las supercomputadoras Stampede2 asignadas por XSEDE del Centro de Computaci\u00f3n Avanzada de Texas, Comet del Centro de Supercomputaci\u00f3n de San Diego; as\u00ed como Anton 2 del Centro de Supercomputaci\u00f3n de Pittsburgh, financiado por los NIH, y Blue Waters del Centro Nacional de Aplicaciones de Supercomputaci\u00f3n, financiado por la NSF. Cr\u00e9dito: TACC\/SDSC\/PSC\/NCSA <\/p>\n
\u00abAqu\u00ed es donde las supercomputadoras son muy \u00fatiles\u00bb, dijo Vorobyov. Recibi\u00f3 asignaciones en el sistema Stampede2 del Texas Advanced Computing Center (TACC) de XSEDE, Extreme Science and Engineering Discovery Environment financiado por la National Science Foundation (NSF). XSEDE tambi\u00e9n proporcion\u00f3 tiempo de supercomputaci\u00f3n en Comet en el Centro de Supercomputaci\u00f3n de San Diego, haciendo uso de los nodos de GPU y CPU de Comet. El Centro Nacional para Aplicaciones de Supercomputaci\u00f3n asign\u00f3 el uso de su sistema Blue Waters financiado por la NSF. Y los cient\u00edficos hicieron uso del sistema Anton2 en el Centro de Supercomputaci\u00f3n de Pittsburgh.<\/p>\n
\u00abStampede 2 ofreci\u00f3 una gran variedad de poderosos nodos de CPU de m\u00faltiples n\u00facleos, que pudimos usar de manera eficiente para docenas de ejecuciones de din\u00e1mica molecular tuvimos que hacerlo en paralelo. Tal eficiencia y escalabilidad rivalizaron e incluso superaron otros recursos que usamos para esas simulaciones, incluidos incluso los nodos equipados con GPU \u00ab, agreg\u00f3 Vorobyov.<\/p>\n
El equipo utiliza simulaciones de muestreo mejoradas, llamadas muestreo paraguas, para facilitar las simulaciones de din\u00e1mica molecular y generar una determinaci\u00f3n cuantitativa de las afinidades de uni\u00f3n y las velocidades de reacci\u00f3n necesarias para vincular escalas y par\u00e1metros de alimentaci\u00f3n m\u00e1s arriba en la tuber\u00eda hasta el modelo funcional.<\/p>\n
\u00abEse fue el v\u00ednculo novedoso entre nuestras escalas en el que ambos hemos trabajado durante muchos a\u00f1os\u00bb, agreg\u00f3 Clancy. \u00abPero hasta ahora, no hab\u00eda forma de conectar realmente esas escalas de una manera significativa\u00bb.<\/p>\n
\u00abEste es un enlace muy novedoso\u00bb, dijo Vorobyov, \u00abporque pr\u00e1cticamente nadie lo ha hecho antes. Pudimos predecir con \u00e9xito el resultado de los modelos. Solo para tomar los par\u00e1metros de la simulaci\u00f3n de din\u00e1mica molecular atom\u00edstica y predecir c\u00f3mo las c\u00e9lulas y los tejidos card\u00edacos responden a la aplicaci\u00f3n del f\u00e1rmaco, pudimos predecir la prolongaci\u00f3n experimental del intervalo QT. \u00ab<\/p>\n
Clancy explic\u00f3 las piezas clave del estudio. \u201cLa primera es conectar simulaciones a escala atom\u00edstica con simulaciones de tejido card\u00edaco del orden de milisegundos, segundo, minutos. Esa es la primera novedad\u201d, explic\u00f3. \u00abLa segunda novedad es construir un canal para predecir la cardiotoxicidad, algo que no se hab\u00eda hecho antes. Pero la tercera parte es ir m\u00e1s all\u00e1 del intervalo QT como sustituto o indicador indirecto de la proarritmia\u00bb.<\/p>\n
Los investigadores est\u00e1n dando los siguientes pasos en su cartera computacional para expandir el conjunto de medicamentos examinados para cardiotoxicidad, observando una variedad de agentes que han sido parte del grupo de pruebas de farmacolog\u00eda de seguridad del Ensayo integral de proarritmia in vitro (CiPA). Tambi\u00e9n est\u00e1n trabajando con la compa\u00f1\u00eda biofarmac\u00e9utica Amgen para obtener compuestos ciegos para su evaluaci\u00f3n.<\/p>\n
\u00abLa idea es que Amgen nos proporcione las estructuras qu\u00edmicas de los medicamentos, pero no sabr\u00edamos si fueron proarr\u00edtmico o no\u00bb, dijo Clancy. \u00abLuego, usaremos la tuber\u00eda para hacer algunas predicciones sobre esos medicamentos, y enviaremos esos resultados donde revelar\u00e1n si nuestro modelo fue preciso al predecir lo que vieron\u00bb.<\/p>\n
Clancy y el equipo tambi\u00e9n quiere mover la investigaci\u00f3n hacia un enfoque de medicina personalizada, construyendo modelos de electrofisiolog\u00eda celular de un individuo que incluyan algunos antecedentes gen\u00e9ticos. Un proyecto cultiva c\u00e9lulas del m\u00fasculo card\u00edaco de individuos para desarrollar un modelo llamado \u00abmiocito card\u00edaco derivado de c\u00e9lulas madre pluripotentes inducidas\u00bb.<\/p>\n
\u00abEl beneficio de un enfoque de medicina personalizada es que incluye toda la informaci\u00f3n gen\u00e9tica en el antecedentes, por lo que puede examinar las drogas y luego comenzar a preguntar: ‘\u00bfPor qu\u00e9 algunas personas son susceptibles a las drogas y la proarritmia de las drogas y otras personas no lo son?’ Incluso es posible que podamos trabajar para desarrollar reconstrucciones de sus corazones en silico\u00bb, dijo Clancy.<\/p>\n
Una colaboradora de Clancy’s en Johns Hopkins, Natalia Trayanova, ha desarrollado modelos tridimensionales de alta resoluci\u00f3n basados en TC. o resonancia magn\u00e9tica de corazones individuales. La esperanza es utilizar un enfoque de elementos finitos para poblar las reconstrucciones tridimensionales con su propia electrofisiolog\u00eda. \u00abEso es lo que estamos pensando en los pr\u00f3ximos cinco a 10 a\u00f1os\u00bb, dijo Clancy.<\/p>\n
A corto plazo, Vorobyov recibi\u00f3 asignaciones en abril de 2020 en la supercomputadora Frontera financiada por NSF en TACC para escalar sus c\u00e1lculos. \u00abQueremos probar esto en muchos m\u00e1s tipos diferentes de medicamentos, incluidas las posibles terapias para el COVID-19. Esta asignaci\u00f3n ayudar\u00e1 a ejecutar muchos de estos medicamentos en paralelo. Frontera, en el que recientemente obtuvimos 200\u00a0000 horas de nodo para usar como parte de nuestro Premio LRAC, es una de las supercomputadoras m\u00e1s poderosas del mundo y ofrece posibilidades sin precedentes para mejorar la eficiencia y la escalabilidad de nuestras simulaciones.Podremos ejecutar simulaciones para varios f\u00e1rmacos bloqueadores de hERG en paralelo en cuesti\u00f3n de pocas semanas, lo que acelerar\u00e1 en gran medida el desarrollo. de nuestra cartera de farmacolog\u00eda de seguridad multiescala\u00bb.<\/p>\n
El estudio, \u00abUna tuber\u00eda computacional para predecir la cardiotoxicidad: del \u00e1tomo al ritmo\u00bb, se public\u00f3 el 24 de febrero de 2020 en la revista Circulation Research. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
El modelo inform\u00e1tico predice c\u00f3mo las drogas afectan el ritmo card\u00edaco M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Pei-Chi Yang et al, A Computational Pipeline to Predict Cardiotoxicity, Circulation Research (2020). DOI: 10.1161\/CIRCRESAHA.119.316404 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Circulation Research <\/p>\n Proporcionado por la Universidad de Texas en Austin Cita<\/strong>: Detecci\u00f3n de drogas por supercomputaci\u00f3n para arritmias card\u00edacas mortales (2020, mayo 14) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2020-05-supercomputing-drug-screening-deadly-heart.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" (imagen principal) Se ha desarrollado una tuber\u00eda computacional para detectar cardiotoxicidad en f\u00e1rmacos mediante el uso de supercomputadoras. El oleoducto conecta la informaci\u00f3n a escala atom\u00edstica con las escalas de prote\u00ednas, c\u00e9lulas y tejidos mediante la predicci\u00f3n de afinidades y tasas de uni\u00f3n de f\u00e1rmacos a partir de la simulaci\u00f3n del canal de iones hERG … Continuar leyendo \u00abDetecci\u00f3n de f\u00e1rmacos mediante supercomputaci\u00f3n para detectar arritmias card\u00edacas mortales\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-26986","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/26986","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=26986"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/26986\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=26986"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=26986"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=26986"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}