Cr\u00e9dito: CC0 Public Domain <\/p>\n
Una enzima metab\u00f3lica que se ha estudiado en la biolog\u00eda del c\u00e1ncer y es importante para la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas T puede ofrecer un nuevo objetivo para la terapia antiinflamatoria, investigadores de Vanderbilt haber descubierto. Informan el 11 de noviembre en la revista Immunity que inhibir o eliminar gen\u00e9ticamente la enzima, llamada MTHFD2, redujo la gravedad de la enfermedad en m\u00faltiples modelos de enfermedades inflamatorias. <\/p>\n
Jeffrey Rathmell, Ph.D., Profesor Cornelius Vanderbilt de Inmunobiolog\u00eda, y su equipo est\u00e1n interesados en c\u00f3mo las v\u00edas metab\u00f3licas y las reacciones qu\u00edmicas que sustentan la vida influyen en la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas inmunitarias. En los estudios actuales, se centraron en el metabolismo de \u00abun carbono\u00bb, una serie de reacciones que genera componentes qu\u00edmicos b\u00e1sicos para la bios\u00edntesis de ADN y otras mol\u00e9culas. <\/p>\n
\u00abEl metabolismo de un carbono ha sido un objetivo para el desarrollo de f\u00e1rmacos durante a\u00f1os y a\u00f1os, pero realmente no se ha explorado de manera imparcial\u00bb, dijo Rathmell, quien tambi\u00e9n es director del Centro Vanderbilt para la Inmunobiolog\u00eda. El f\u00e1rmaco inmunosupresor metotrexato, por ejemplo, inhibe una enzima en la v\u00eda del metabolismo de un carbono, pero puede que no sea el \u00abobjetivo correcto o el f\u00e1rmaco correcto\u00bb para una actividad terap\u00e9utica \u00f3ptima, dijo. <\/p>\n
Para estudiar sistem\u00e1ticamente la v\u00eda en las c\u00e9lulas T, los gl\u00f3bulos blancos que responden a ant\u00edgenos espec\u00edficos (como las prote\u00ednas de superficie de los virus), Ayaka Sugiura, MD-Ph.D. estudiante del grupo de Rathmell, desarroll\u00f3 una estrategia de detecci\u00f3n utilizando la tecnolog\u00eda de edici\u00f3n del genoma CRISPR. Ella dise\u00f1\u00f3 \u00abgu\u00edas\u00bb CRISPR para inactivar selectivamente cada gen en la ruta del metabolismo de un carbono e introdujo esta \u00abbiblioteca\u00bb en c\u00e9lulas T aisladas, controlando cuidadosamente las condiciones experimentales para que cada c\u00e9lula tuviera solo un gen inactivado (o ninguno). <\/p>\n
Al estudiar las c\u00e9lulas modificadas en un modelo animal de asma, Sugiura pudo identificar genes importantes para la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas T durante el proceso de la enfermedad. Luego examin\u00f3 la expresi\u00f3n de cada gen identificado durante el desarrollo de las c\u00e9lulas T y en pacientes con una variedad de enfermedades inflamatorias. <\/p>\n
MTHFD2 se destac\u00f3. Se expres\u00f3 mucho en estados de enfermedad y durante el desarrollo embrionario, pero se expres\u00f3 en niveles bajos, o no se expres\u00f3 en absoluto, en tejidos adultos, dijo Sugiura. <\/p>\n
MTHFD2 hab\u00eda sido previamente un objetivo para el desarrollo de f\u00e1rmacos contra el c\u00e1ncer debido a su sobreexpresi\u00f3n en muchos tumores. Aunque los estudios precl\u00ednicos no respaldaron un mayor desarrollo anticancer\u00edgeno de los inhibidores de MTHFD2, Sugiura pudo utilizar un inhibidor bien caracterizado en sus estudios. <\/p>\n
\u00abMTHFD2 es importante para la s\u00edntesis de nucle\u00f3tidos no solo para el ADN, sino tambi\u00e9n para la se\u00f1alizaci\u00f3n adecuada requerida para la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas T\u00bb, dijo Sugiura. Inhibir MTHFD2 con un f\u00e1rmaco o eliminarlo gen\u00e9ticamente redujo la proliferaci\u00f3n general de c\u00e9lulas T CD4 (un tipo particular de c\u00e9lula T que estudi\u00f3 el grupo) y redujo las respuestas inmunitarias, dijo. <\/p>\n
Los investigadores descubrieron, sin embargo, que los efectos de la inhibici\u00f3n de MTHFD2 eran diferentes para los subconjuntos de c\u00e9lulas T CD4 que se generan en respuesta a la estimulaci\u00f3n del ant\u00edgeno. La inhibici\u00f3n de MTHFD2 promovi\u00f3 la actividad de las c\u00e9lulas T CD4 reguladoras (Treg), que suprimen la respuesta inmune. Pero la inhibici\u00f3n de MTHFD2 bloque\u00f3 las c\u00e9lulas T CD4 inflamatorias (Th17) y, de hecho, las convirti\u00f3 en un fenotipo antiinflamatorio. <\/p>\n
\u00abEsto fue bastante sorprendente\u00bb, dijo Rathmell. \u00abAyaka pudo demostrar que la inhibici\u00f3n de MTHFD2 no solo detiene una respuesta inmune, sino que en realidad la cambia de inflamatoria a antiinflamatoria\u00bb. <\/p>\n
En modelos animales de esclerosis m\u00faltiple, enfermedad inflamatoria intestinal y una respuesta al\u00e9rgica general, la inhibici\u00f3n o eliminaci\u00f3n de MTHFD2 redujo la gravedad de la enfermedad, lo que respalda su potencial como diana terap\u00e9utica para el desarrollo de f\u00e1rmacos antiinflamatorios. El grupo de Rathmell est\u00e1 trabajando con colaboradores para desarrollar inhibidores con caracter\u00edsticas cl\u00ednicas mejoradas. <\/p>\n
A los investigadores tambi\u00e9n les anim\u00f3 descubrir que administrar un inhibidor de MTHFD2 en un modelo de vacunaci\u00f3n no perjudic\u00f3 la respuesta inmunitaria a una vacuna. <\/p>\n
\u00abFue prometedor que, si bien el inhibidor suprimi\u00f3 la inflamaci\u00f3n en m\u00faltiples modelos de enfermedades de actividad de c\u00e9lulas T hiperactivas, no afect\u00f3 las respuestas deseables de las c\u00e9lulas T, como la respuesta a la vacunaci\u00f3n\u00bb, dijo Sugiura. <\/p>\n
Los hallazgos sugieren que los subconjuntos de c\u00e9lulas inmunitarias dependen del metabolismo de un carbono y del funcionamiento de MTHFD2 de diferentes maneras, anotaron los investigadores. <\/p>\n
Y aunque los inhibidores de MTHFD2 no tuvieron \u00e9xito como agentes anticancer\u00edgenos en general, podr\u00edan ser \u00fatiles para los c\u00e1nceres provocados por la inflamaci\u00f3n, como el c\u00e1ncer colorrectal. Se esperar\u00eda que un inhibidor de MTHFD2 reduzca la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas cancerosas y tambi\u00e9n bloquee \u00ablas c\u00e9lulas T inflamatorias espec\u00edficas que pueden promover ese tipo de c\u00e1ncer\u00bb, dijo Rathmell. <\/p>\n
El grupo de Rathmell est\u00e1 utilizando la pantalla basada en CRISPR que Sugiura desarroll\u00f3 para explorar m\u00faltiples conjuntos de genes en varios modelos de enfermedades y est\u00e1 trabajando para crear un recurso central para otros investigadores de Vanderbilt. \u00abEsta estrategia de detecci\u00f3n y el enfoque completo para buscar genes de enfermedades importantes, que podr\u00edan ser objetivos terap\u00e9uticos, de una manera imparcial, es realmente valioso y ha tenido un gran impacto para nuestro grupo\u00bb, dijo Rathmell. <\/p>\n
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