Se han dise\u00f1ado nuevas prote\u00ednas aglutinantes antivirales (azul) en supercomputadoras para atacar al nuevo coronavirus y bloquear su capacidad de infectar c\u00e9lulas. Cr\u00e9dito: Ian C Haydon\/Instituto para el Dise\u00f1o de Prote\u00ednas <\/p>\n
Casi todos los medicamentos que se usan o se han usado se derivan de compuestos de aprovechamiento de la naturaleza creados por organismos durante eones para combatir enfermedades. Pero hace d\u00e9cadas, los bioqu\u00edmicos postularon que podr\u00eda ser posible dise\u00f1ar un nuevo f\u00e1rmaco desde cero al vincular los amino\u00e1cidos de manera precisa. <\/p>\n
Result\u00f3 que la parte complicada era predecir de antemano c\u00f3mo se plegar\u00edan los amino\u00e1cidos de una prote\u00edna. La forma plegada determina la forma tridimensional de la prote\u00edna, as\u00ed como su potencial electrost\u00e1tico y la hidrofobicidad (el grado en que una mol\u00e9cula es repelida por una masa de agua), factores que son cr\u00edticos a la hora de dise\u00f1ar un f\u00e1rmaco eficaz. <\/p>\n
David Baker, profesor de Bioqu\u00edmica en la Universidad de Washington y director del Instituto para el Dise\u00f1o de Prote\u00ednas all\u00ed, fue pionero en m\u00e9todos para usar computadoras para predecir c\u00f3mo se pliegan las prote\u00ednas. Bas\u00e1ndose en ese conocimiento, \u00e9l y su equipo han dise\u00f1ado prote\u00ednas nuevas, nunca antes vistas, para su uso como f\u00e1rmacos, sensores o incluso puertas l\u00f3gicas biol\u00f3gicas.<\/p>\n
Este enfoque se conoce como dise\u00f1o de prote\u00ednas de novo. Actualmente, solo hay unos pocos medicamentos en prueba que han utilizado este enfoque, pero tiene un potencial incre\u00edble y en ning\u00fan momento ha sido m\u00e1s cr\u00edtico que ahora.<\/p>\n
La plataforma que desarroll\u00f3 el Instituto para el Dise\u00f1o de Prote\u00ednas permite para el dise\u00f1o r\u00e1pido de aglutinantes de prote\u00ednas para dirigirse a prote\u00ednas de inter\u00e9s. Las simulaciones por computadora (in silico) generan una biblioteca de secuencias de prote\u00ednas candidatas que luego se prueban en sus instalaciones de prueba internas. Los candidatos prometedores evolucionan tanto in silico como en el laboratorio h\u00famedo hasta que se crea una prote\u00edna de uni\u00f3n final.<\/p>\n
A partir de enero, los investigadores de Baker Lab comenzaron a utilizar su metodolog\u00eda para dise\u00f1ar un f\u00e1rmaco o una vacuna para tratar COVID-19. Sus estudios implican calcular la forma tridimensional de millones de posibles prote\u00ednas y luego probar computacionalmente c\u00f3mo esas prote\u00ednas encajar\u00edan y se unir\u00edan a partes del virus SARS-CoV-2.<\/p>\n
Para ayudar en En este esfuerzo, est\u00e1n utilizando la supercomputadora Stampede2 en el Centro de Computaci\u00f3n Avanzada de Texas (TACC), una de las m\u00e1s r\u00e1pidas del mundo, as\u00ed como la red de computadoras voluntarias conocida como Rosetta@Home. (Rosetta es el nombre del software desarrollado en Baker Lab para predecir el plegamiento de prote\u00ednas y dise\u00f1ar nuevas prote\u00ednas).<\/p>\n
\u00abEn solo un lapso de dos meses, nuestro equipo ha podido dise\u00f1ar computacionalmente millones de terapias de prote\u00ednas que se dirigen a las siete prote\u00ednas principales relacionadas con el COVID-19\u00bb, inform\u00f3 Baker en marzo.<\/p>\n
Hasta la fecha, se ordenaron 733\u00a0000 prote\u00ednas, 323\u00a0000 de estas prote\u00ednas terap\u00e9uticas se probaron en el laboratorio y m\u00e1s de 2000 han mostrado se\u00f1ales de uni\u00f3n a sus respectivos objetivos.<\/p>\n
De andamios a estructuras de prote\u00ednas<\/p>\n
El equipo comenz\u00f3 probando su colecci\u00f3n de 20\u00a0000 prote\u00ednas de andamios que forman el punto de partida para futuros f\u00e1rmacos o vacunas. Cada uno se puede acoplar en m\u00e1s de 1000 orientaciones; y cada muelle se submuestrea 1000 veces con ligeras perturbaciones que conducen a 20 mil millones de interacciones potenciales para calcular.<\/p>\n
\u00abEn la fase de andamiaje, estamos buscando se\u00f1ales de que estos van a ser at\u00f3micamente precisos\u00bb, dijo Brian Coventry, un doctorado estudiante en el grupo que trabaja en el proyecto. \u00abSi nos equivocamos por 0,1 nan\u00f3metros, no hay manera de que funcione. Estas cosas tienen que ser perfectas\u00bb.<\/p>\n
El 1 mill\u00f3n superior de estos muelles luego avanza al dise\u00f1o de secuencia donde cada posici\u00f3n en el A la columna vertebral del andamio se le debe asignar un amino\u00e1cido. Con 20 opciones de amino\u00e1cidos en cada posici\u00f3n y una variedad de conformaciones para cada uno, la computadora debe resolver la explosi\u00f3n combinatoria para asignar la mejor combinaci\u00f3n de amino\u00e1cidos a cada andamio.<\/p>\n
De las 1 mill\u00f3n de prote\u00ednas dise\u00f1adas, determinan el subconjunto m\u00e1s prometedor, aproximadamente 100.000 prote\u00ednas. El equipo env\u00eda un archivo de texto que contiene secuencias de ADN para estos candidatos a Agilent, una empresa que puede crear mol\u00e9culas de ADN sint\u00e9ticas bajo demanda. Agilent devuelve los tubos de ensayo con ADN f\u00edsico, que luego se inserta en los genomas de la levadura de tal manera que las diversas prote\u00ednas sint\u00e9ticas se fabrican y se muestran en ataduras de la membrana celular de la levadura, lo que les permite probarse contra el virus.<\/p>\n
Bas\u00e1ndose en los resultados computacionales y experimentales iniciales, el equipo luego se involucra en la mutag\u00e9nesis de saturaci\u00f3n del sitio, donde cada amino\u00e1cido individual en la cadena se muta en cada ubicaci\u00f3n y se vuelve a probar para ver c\u00f3mo se comporta.<\/p>\n
\u00abObtenemos datos y observamos qu\u00e9 mejor\u00f3 o empeor\u00f3 una determinada prote\u00edna. Y hacemos la pregunta: ‘\u00bfParece que esta prote\u00edna funciona por las razones correctas?'\u00bb, dijo Coventry.<\/p>\n
Basado Sobre la base de los resultados y conocimientos de la mutag\u00e9nesis, van un paso m\u00e1s all\u00e1 y desarrollan una biblioteca combinada que incluye codones degenerados, donde los nucle\u00f3tidos alternos reemplazan a los t\u00edpicos en un amino\u00e1cido dado.<\/p>\n
La mejor combinaci\u00f3n de mutaciones y los reemplazos se someten a m\u00e1s pruebas experimentales que incluyen g expresi\u00f3n bacteriana y an\u00e1lisis termodin\u00e1mico. Usando este m\u00e9todo, derivaron 50 pistas altamente prometedoras para el aglutinante de prote\u00ednas en punta a partir de una selecci\u00f3n inicial de 100\u00a0000 prote\u00ednas.<\/p>\n
\u00abEl aglutinante de prote\u00ednas en punta es el que tiene m\u00e1s probabilidades de resultar en un f\u00e1rmaco debido a su mecanismo de acci\u00f3n \u00ab, dijo Coventry.<\/p>\n
Pero la capacidad de crear prote\u00ednas de dise\u00f1o no es la \u00fanica innovaci\u00f3n del laboratorio, ni un aglutinante \u00fanico es su objetivo final. Tambi\u00e9n son pioneros en un nuevo enfoque de medicamentos llamados aglutinantes de miniprote\u00ednas que combinan la especificidad de los anticuerpos con la alta estabilidad y capacidad de fabricaci\u00f3n de los f\u00e1rmacos de mol\u00e9culas peque\u00f1as.<\/p>\n
Se ha demostrado que los aglutinantes de miniprote\u00ednas tienen una estabilidad mucho mayor a temperaturas elevadas y una mejor neutralizaci\u00f3n que los anticuerpos comparables y los derivados de prote\u00ednas naturales. Tambi\u00e9n tienen aproximadamente 1\/30 del peso molecular de las prote\u00ednas t\u00edpicas y se pueden sintetizar qu\u00edmicamente, lo que permite la introducci\u00f3n de una amplia variedad de funcionalidades. Probablemente, como resultado de su peque\u00f1o tama\u00f1o y muy alta estabilidad, provocan poca respuesta inmune.<\/p>\n
\u00abNuestro objetivo es conectar de cuatro a seis de los neutralizadores m\u00e1s potentes en una sola cadena mediante enlazadores flexibles para lograr una respuesta altamente \u00e1vida aglutinante con poco potencial de escape\u00bb, dijo Baker en una presentaci\u00f3n a la Agencia de Proyectos de Investigaci\u00f3n Avanzada de Defensa (DARPA), uno de los patrocinadores de la investigaci\u00f3n.<\/p>\n
\u00abTratamos de obtener muchos aglutinantes y conectarlos con enlazadores\u00bb, explic\u00f3 Coventry m\u00e1s adelante. \u201cLa idea es que se consiga un efecto de avidez, la fuerza acumulada de m\u00faltiples afinidades. \u00abAl menos una de esas prote\u00ednas se unir\u00e1 en un momento dado y la part\u00edcula del virus no podr\u00e1 escapar de la cadena. Dado que los aglutinantes bloquean el ep\u00edtopo de uni\u00f3n viral, el virus no podr\u00e1 ingresar a nuestras c\u00e9lulas\u00bb. \/p> <\/p>\n
Construyendo sobre colaboraciones<\/p>\n
TACC actualmente apoya m\u00e1s de 40 proyectos de investigaci\u00f3n de COVID-19. El de Baker Lab ha estado entre los mayores usuarios de tiempo de c\u00f3mputo en Stampede2 desde que comenz\u00f3 en marzo.<\/p>\n
\u00abTACC tiene mucho poder de c\u00f3mputo y eso ha sido realmente \u00fatil para nosotros\u00bb, dijo Coventry. . \u00abTodo lo que hacemos es puramente paralelo. Podemos probar r\u00e1pidamente 20 millones de dise\u00f1os diferentes y los c\u00e1lculos no necesitan comunicarse entre s\u00ed\u00bb. Este tipo de enfoque, conocido como detecci\u00f3n de alto rendimiento, es una buena opci\u00f3n para la arquitectura de Stampede2.<\/p>\n
Baker y su equipo pudieron aumentar r\u00e1pidamente los recursos de TACC en parte debido a su participaci\u00f3n en un DARPA en curso. financiado por el programa conocido como Synergistic Discovery and Design (SD2), una colaboraci\u00f3n de m\u00faltiples instituciones cuyo objetivo es desarrollar m\u00e9todos basados en datos para acelerar el descubrimiento cient\u00edfico.<\/p>\n
Desde 2017, el programa SD2 ha estado desarrollando proyectos para \u00abdise\u00f1ar-probar-aprender\u00bb m\u00e1s r\u00e1pido, utilizando una combinaci\u00f3n de computaci\u00f3n de alto rendimiento, pr\u00e1cticas avanzadas de gesti\u00f3n de datos, pruebas de laboratorio automatizadas y aprendizaje autom\u00e1tico. La colaboraci\u00f3n entre Baker Lab y TACC es emblem\u00e1tica de esa metodolog\u00eda y est\u00e1 ayudando a acelerar su investigaci\u00f3n de la idea a la realidad.<\/p>\n
Seg\u00fan el Dr. Matthew Vaughn, Director de Inform\u00e1tica de Ciencias de la Vida en TACC, el dise\u00f1o de prote\u00ednas El proyecto parece estar a punto de producir nuevas y poderosas mol\u00e9culas terap\u00e9uticas para la lucha contra el COVID-19 debido en parte a la notable sinergia entre la simulaci\u00f3n computacional y la experimentaci\u00f3n.<\/p>\n
\u00abEl r\u00e1pido ritmo al que el laboratorio de Baker ha podido incorporar y volverse productivo en un recurso de clase l\u00edder como Stampede 2 refuerza cu\u00e1n cr\u00edticas han sido y seguir\u00e1n siendo nuestras inversiones nacionales en capacidad y metodolog\u00eda inform\u00e1tica avanzada en el futuro\u00bb, dijo Vaughn.<\/p>\n
El pr\u00f3ximo equipo Un hito ser\u00e1 desarrollar m\u00faltiples inhibidores que puedan reducir la respuesta a la mitad y que puedan vincularse en una mol\u00e9cula grande, o construcci\u00f3n, que se comporte bien.<\/p>\n
M\u00e1s pruebas para establecer si el Luego, el miniaglutinante provoca una respuesta inmunitaria, y luego se probar\u00eda la eficacia de la construcci\u00f3n en una placa de Petri, luego en animales y humanos.<\/p>\n
\u00abNuestro objetivo para la pr\u00f3xima pandemia ser\u00e1 tener m\u00e9todos computacionales que, junto con centros de computaci\u00f3n de alto rendimiento como TACC, podr\u00e1n generar inhibidores de alta afinidad dentro de las semanas posteriores a la determinaci\u00f3n de la secuencia del genoma del pat\u00f3geno\u00bb, dijo Baker. \u00abLlegar a esta etapa requerir\u00e1 investigaci\u00f3n y desarrollo continuos, y centros como TACC desempe\u00f1ar\u00e1n un papel fundamental en este esfuerzo, como lo hacen en la investigaci\u00f3n cient\u00edfica en general\u00bb. <\/p>\n
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