Figura 1: Mecanismo de acci\u00f3n de la terapia de omisi\u00f3n de ex\u00f3n. Cr\u00e9dito: Universidad de Kobe <\/p>\n
Un grupo de investigaci\u00f3n multiinstitucional ha logrado desarrollar una terapia de omisi\u00f3n de ex\u00f3n utilizando terapias de \u00e1cido nucleico para el s\u00edndrome de Alport, una enfermedad renal incurable que puede progresar a insuficiencia renal. Se encontr\u00f3 que los ratones modelo de enfermedad respond\u00edan completamente al tratamiento. Los resultados se publicaron en Nature Communications el 2 de junio de 2020. <\/p>\n
El s\u00edndrome de Alport (AS) es la segunda enfermedad renal hereditaria m\u00e1s com\u00fan despu\u00e9s de la poliquistosis renal autos\u00f3mica dominante (ADPKD). Hay un caso de s\u00edndrome de Alport en cada 5.000 a 10.000 personas. Se caracteriza por p\u00e9rdida de audici\u00f3n, anomal\u00edas oculares y enfermedad renal, que a menudo progresa hasta convertirse en enfermedad renal en etapa terminal (ESKD, por sus siglas en ingl\u00e9s). El s\u00edndrome de Alport se divide en tres grupos seg\u00fan c\u00f3mo se hereda; AS ligado al X, AS autos\u00f3mico recesivo y AS autos\u00f3mico dominante con aproximadamente el 80% de los casos siendo s\u00edndrome de Alport ligado al X (XLAS). Aunque es probable que los pacientes varones con XLAS tengan s\u00edntomas graves y alrededor del 90 % de ellos experimenten insuficiencia renal en etapa terminal a la edad de 40 a\u00f1os, todav\u00eda no existe un tratamiento especializado para el s\u00edndrome de Alport. XLAS se desarrolla debido a mutaciones en el gen COL4A5 que codifica la cadena 5 del col\u00e1geno tipo IV y no hay expresi\u00f3n de prote\u00ednas 5(IV) en los ri\u00f1ones de pacientes masculinos con esta forma de la enfermedad.<\/p>\n
XLAS masculino los pacientes con mutaciones graves (como mutaciones sin sentido) en el gen COL4A5 desarrollan insuficiencia renal m\u00e1s de 15 a\u00f1os antes que aquellos con mutaciones menores (como mutaciones sin sentido). En otras palabras, se cree que si las mutaciones graves pudieran cambiarse por mutaciones menores, los s\u00edntomas de la enfermedad ser\u00edan m\u00e1s leves.<\/p>\n
Figura 2: Efecto de la terapia de omisi\u00f3n de ex\u00f3n en los niveles de prote\u00ednas en la orina. Cr\u00e9dito: Universidad de Kobe. <\/p>\n
El equipo de investigaci\u00f3n se dedic\u00f3 a desarrollar una terapia de omisi\u00f3n de ex\u00f3n usando terapias de \u00e1cidos nucleicos (oligonucle\u00f3tidos antisentido\/ASO) para convertir mutaciones graves en mutaciones menores (Figura 1). Las terapias ASO han recibido una atenci\u00f3n creciente en los \u00faltimos a\u00f1os y se han utilizado para tratar con \u00e9xito enfermedades hereditarias intratables como la atrofia muscular espinal y la distrofia muscular de Duchenne.<\/p>\n
5(IV) son las prote\u00ednas m\u00e1s importantes para la formaci\u00f3n de membrana basal glomerular de cada ri\u00f1\u00f3n. En XLAS, hay una mutaci\u00f3n en el gen COL4A5 que codifica esta prote\u00edna, lo que resulta en una producci\u00f3n anormal de 5(IV). Las mutaciones graves en COL4A5 (como las mutaciones sin sentido) en particular pueden conducir al desarrollo de ESKD cuando el paciente tiene poco m\u00e1s de 20 a\u00f1os.<\/p>\n
Sin embargo, investigaciones anteriores del profesor del Proyecto Nozu et al. ha demostrado que la insuficiencia renal se retrasaba diez a\u00f1os cuando el n\u00famero de deleciones de bases era un m\u00faltiplo de tres (mutaci\u00f3n en marco). Esto llev\u00f3 a los investigadores a investigar la posibilidad de reducir los s\u00edntomas usando la terapia de omisi\u00f3n de ex\u00f3n mediada por ASO para cambiar mutaciones graves a mutaciones menores (mutaci\u00f3n en marco).<\/p>\n
Figura 3: Efecto de la terapia de omisi\u00f3n de ex\u00f3n en la funci\u00f3n renal. Cr\u00e9dito: Universidad de Kobe <\/p>\n
La mayor\u00eda de los exones que forman COL4A5, el gen causal del s\u00edndrome de Alport, tienen un n\u00famero de bases que son m\u00faltiplos de 3. Por lo tanto, si hay una mutaci\u00f3n sin sentido, es posible reemplazarla con una mutaci\u00f3n en marco (m\u00faltiplo de 3) mediante la eliminaci\u00f3n de los exones mutados durante el empalme.<\/p>\n
La figura 1 muestra el mecanismo de acci\u00f3n de la omisi\u00f3n de ex\u00f3n por ASO. En los casos de mutaciones sin sentido, la mutaci\u00f3n permanece en el ARN mensajero (ARNm), lo que da como resultado la producci\u00f3n de prote\u00ednas defectuosas. En consecuencia, las prote\u00ednas 5(IV) no se expresan en los ri\u00f1ones (como se muestra a la izquierda en la Figura 1, la se\u00f1al verde que indica la presencia de prote\u00ednas 5(IV) no es visible). Por otro lado, bajo la terapia de omisi\u00f3n de ex\u00f3n mediada por ASO, ASO se une a los sitios Exonic Splicing Enhancer (ESE), bloqueando la uni\u00f3n de las prote\u00ednas SR a los exones, en la etapa previa al ARNm. La uni\u00f3n a la prote\u00edna SR es un proceso importante para el reconocimiento de ex\u00f3n y si el proceso est\u00e1 bloqueado, significa que se puede inducir la omisi\u00f3n de ex\u00f3n. En consecuencia, se gener\u00f3 ARNm (abajo a la derecha de la Figura 1) sin una mutaci\u00f3n sin sentido. Cuando esta terapia se prob\u00f3 en ratones modelo con mutaciones sin sentido en COL4A5, se detect\u00f3 la expresi\u00f3n de la prote\u00edna 5(IV) en los ri\u00f1ones (se\u00f1al verde en la parte inferior derecha de la Figura 1).<\/p>\n
Los resultados de ASO- Se compararon el grupo tratado y el grupo tratado con veh\u00edculo de ratones modelo. Los ratones que recibieron tratamiento con ASO ten\u00edan niveles de prote\u00edna urinaria m\u00e1s bajos que el grupo del veh\u00edculo y se suprimi\u00f3 la insuficiencia renal (basado en el nivel de creatinina s\u00e9rica) (Figura 3). Los investigadores tambi\u00e9n lograron prolongar significativamente la esperanza de vida con esta terapia (Figura 4). Adem\u00e1s de estos resultados, el examen microsc\u00f3pico del tejido renal indic\u00f3 que pod\u00edan suprimir significativamente la progresi\u00f3n del da\u00f1o renal.<\/p>\n
Figura 4: prolongaci\u00f3n de la esperanza de vida con la terapia de omisi\u00f3n de ex\u00f3n. Cr\u00e9dito: Universidad de Kobe <\/p>\n
Los resultados anteriores indicaron que los ratones modelo del s\u00edndrome de Alport con mutaciones gen\u00e9ticas graves respondieron completamente a la terapia de omisi\u00f3n de ex\u00f3n.<\/p>\n
Se continuar\u00e1n los experimentos con el modelo animal para determinar la dosis y evaluar la seguridad de la droga. Una vez completada esta evaluaci\u00f3n, est\u00e1 previsto que comiencen los ensayos cl\u00ednicos en pacientes. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
La gravedad del s\u00edndrome de Alport puede predecirse por el genotipo de la prote\u00edna causante M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Tomohiko Yamamura et al. Desarrollo de una terapia de omisi\u00f3n de ex\u00f3n para el s\u00edndrome de Alport ligado al cromosoma X con variantes truncadas en COL4A5, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038\/s41467-020-16605-x Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Nature Communications <\/p>\n Proporcionado por la Universidad de Kobe Cita<\/strong>: Nuevo m\u00e9todo de tratamiento para el s\u00edndrome de Alport utiliza oligonucle\u00f3tidos antisentido ( 2020, 25 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2020-06-treatment-method-alport-syndrome-antisense.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Figura 1: Mecanismo de acci\u00f3n de la terapia de omisi\u00f3n de ex\u00f3n. Cr\u00e9dito: Universidad de Kobe Un grupo de investigaci\u00f3n multiinstitucional ha logrado desarrollar una terapia de omisi\u00f3n de ex\u00f3n utilizando terapias de \u00e1cido nucleico para el s\u00edndrome de Alport, una enfermedad renal incurable que puede progresar a insuficiencia renal. Se encontr\u00f3 que los ratones … Continuar leyendo \u00abNuevo m\u00e9todo de tratamiento para el s\u00edndrome de Alport utiliza oligonucle\u00f3tidos antisentido\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-28563","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/28563","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=28563"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/28563\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=28563"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=28563"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=28563"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}