La estructura molecular del f\u00e1rmaco contra el c\u00e1ncer cisplatino hace que se concentre en diminutos org\u00e1nulos no unidos a la membrana llamados condensados que se mantienen unidos por la prote\u00edna MED1. Al alterar otros medicamentos para que se concentren en condensados espec\u00edficos, los desarrolladores de medicamentos pueden mejorar la eficacia de la orientaci\u00f3n en el futuro. Cr\u00e9dito: Isaac Klein, Instituto Whitehead <\/p>\n
En el interior acuoso de una c\u00e9lula, se llevan a cabo procesos complejos en peque\u00f1os compartimentos funcionales llamados org\u00e1nulos. Las mitocondrias productoras de energ\u00eda son org\u00e1nulos, al igual que el aparato de Golgi con volantes, que ayuda a transportar materiales celulares. Ambos compartimentos est\u00e1n unidos por membranas delgadas. <\/p>\n
Pero en los \u00faltimos a\u00f1os, la investigaci\u00f3n en el Instituto Whitehead y en otros lugares ha demostrado que hay otros org\u00e1nulos celulares que se mantienen unidos sin una membrana. Estos org\u00e1nulos, llamados condensados, son peque\u00f1as gotas que mantienen juntas ciertas prote\u00ednas en medio del caos de la c\u00e9lula, lo que permite que se lleven a cabo funciones complejas en su interior. \u00abHasta ahora conocemos alrededor de 20 tipos de condensado en la c\u00e9lula\u00bb, dice Isaac Klein, posdoctorado en el laboratorio de Richard Young en el Instituto Whitehead y onc\u00f3logo en el Instituto del C\u00e1ncer Dana-Farber.<\/p>\n
Ahora, en un art\u00edculo publicado en Science el 19 de junio, Klein y Ann Boija, otro postdoctorado en el laboratorio de Young, muestran el mecanismo por el cual las mol\u00e9culas peque\u00f1as, incluidos los medicamentos contra el c\u00e1ncer, se concentran en estas gotas celulares, un hallazgo que podr\u00eda tener implicaciones para el desarrollo de nuevas terapias contra el c\u00e1ncer. Si los investigadores pudieran adaptar un qu\u00edmico para buscar y concentrarse en un tipo de gota en particular, podr\u00eda tener un efecto positivo en la eficiencia de administraci\u00f3n del f\u00e1rmaco. \u00abPensamos, tal vez esa es una v\u00eda por la cual podemos mejorar los tratamientos contra el c\u00e1ncer y descubrir otros nuevos\u00bb, dice Klein.<\/p>\n
\u00abEsta [investigaci\u00f3n] es parte de una nueva forma revolucionaria de ver la organizaci\u00f3n dentro de las c\u00e9lulas \u00ab, dice Phillip Sharp, profesor del Instituto Koch para la Investigaci\u00f3n Integral del C\u00e1ncer del Instituto Tecnol\u00f3gico de Massachusetts y coautor del estudio. \u00abLas c\u00e9lulas no son peque\u00f1os charcos de sopa, todo mezclado. En realidad, son unidades altamente organizadas y compartimentadas, y esa organizaci\u00f3n es importante en su funci\u00f3n y en sus enfermedades. Reci\u00e9n comenzamos a comprender eso, y este nuevo art\u00edculo es un un paso realmente importante, usando ese conocimiento, para comprender c\u00f3mo tratar potencialmente las enfermedades de manera diferente\u00bb.<\/p>\n
Condensados y administraci\u00f3n de f\u00e1rmacos<\/p>\n
Para explorar c\u00f3mo las diferentes propiedades de los condensados dentro del n\u00facleo de la c\u00e9lula afectaron la administraci\u00f3n de medicamentos contra el c\u00e1ncer, Boija y Klein seleccionaron algunos condensados de ejemplo para estudiar. Estos incluyeron motas de empalme, que almacenan los materiales celulares necesarios para el empalme del ARN, nucleolos, donde se forman los ribosomas, y un nuevo tipo de gota que el laboratorio de Young descubri\u00f3 en 2018 llamado condensado transcripcional. Estos nuevos condensados re\u00fanen todas las diferentes prote\u00ednas necesarias para transcribir con \u00e9xito un gen.<\/p>\n
Los investigadores crearon su propio conjunto de cuatro condensados marcados con fluorescencia diferentes agregando etiquetas brillantes a prote\u00ednas marcadoras espec\u00edficas para cada tipo de gota. Por ejemplo, los condensados transcripcionales est\u00e1n marcados por la prote\u00edna formadora de gotitas MED1, las motas de empalme por una prote\u00edna llamada SRSF2 y los nucl\u00e9olos por FIB1 y NPM1.<\/p>\n
Ahora que pod\u00edan diferenciar las gotitas individuales por su prop\u00f3sito celular, el equipo, junto con la ayuda de Nathanael Gray, bi\u00f3logo qu\u00edmico de la Universidad de Harvard y el Instituto del C\u00e1ncer Dana-Farber, cre\u00f3 versiones fluorescentes de medicamentos cl\u00ednicamente importantes. Los medicamentos probados incluyeron cisplatino y mitoxantrona, dos medicamentos antitumorales com\u00fanmente utilizados en la quimioterapia. Estas terapias fueron los sujetos de prueba perfectos, porque ambos se dirigen a las prote\u00ednas que se encuentran dentro de los condensados nucleares.<\/p>\n
Los investigadores agregaron los medicamentos contra el c\u00e1ncer a una mezcla que conten\u00eda varias gotas (y solo gotas, ninguno de los objetivos reales de los medicamentos) , y descubri\u00f3 que las drogas se clasificaron en condensados espec\u00edficos. Mitoxantrona concentrada en condensados marcados por MED1, FIB1 y NPM1, evitando selectivamente los dem\u00e1s. El cisplatino tambi\u00e9n mostr\u00f3 una afinidad particular por las gotitas unidas por MED1.<\/p>\n
\u00abEl gran descubrimiento con estos estudios in vitro es que un f\u00e1rmaco puede concentrarse dentro del condensado transcripcional independientemente de su objetivo\u00bb, dice Boija. \u00abSol\u00edamos pensar que los medicamentos llegan al lugar correcto porque sus objetivos est\u00e1n all\u00ed, pero en nuestro sistema in vitro, el objetivo no est\u00e1 all\u00ed. Eso es realmente informativo, muestra que el f\u00e1rmaco en realidad se concentra de una manera diferente a la que pens\u00e1bamos\u00bb. <\/p>\n
Para comprender por qu\u00e9 algunos f\u00e1rmacos se convirtieron en condensados transcripcionales, analizaron un panel de colorantes modificados qu\u00edmicamente y descubrieron que la parte importante de muchos f\u00e1rmacos, la parte que les llev\u00f3 a concentrarse en condensados transcripcionales, es el anillo arom\u00e1tico de las mol\u00e9culas. estructura. Los anillos arom\u00e1ticos son agrupaciones estables de \u00e1tomos de carbono en forma de anillo. Se cree que el anillo arom\u00e1tico de algunos f\u00e1rmacos se acumula con los anillos de los amino\u00e1cidos de MED1, lo que hace que el f\u00e1rmaco se concentre en condensados transcripcionales.<\/p>\n
Ser capaz de adaptar un f\u00e1rmaco para que entre en un determinado condensado es una herramienta poderosa para la desarrolladores \u201cDescubrimos que si agregamos un grupo arom\u00e1tico a una mol\u00e9cula, se concentra dentro del condensado transcripcional\u201d, dice Boija. \u00abEs ese tipo de interacci\u00f3n lo que es importante cuando dise\u00f1amos nuevos medicamentos para ingresar condensados transcripcionales y tal vez podamos mejorar los medicamentos existentes modificando su estructura. Ser\u00e1 muy emocionante investigarlo\u00bb.<\/p>\n
D\u00f3nde afectan los medicamentos concentrados qu\u00e9 tan bien combaten el c\u00e1ncer<\/p>\n
Para que esta herramienta fuera \u00fatil en la pr\u00e1ctica en el desarrollo de f\u00e1rmacos, los investigadores ten\u00edan que asegurarse de que la concentraci\u00f3n en gotitas espec\u00edficas impactara realmente en el rendimiento de los f\u00e1rmacos. Boija y Klein decidieron probar esto usando cisplatino, que MED1 atrae los condensados transcripcionales y funciona para combatir el c\u00e1ncer al agregar mol\u00e9culas de platino toscas a las hebras de ADN. Esto da\u00f1a el material gen\u00e9tico de las c\u00e9lulas tumorales. Cuando los investigadores administraron cisplatino a una mezcla de diferentes condensados, tanto en el tubo de ensayo como en las c\u00e9lulas, el f\u00e1rmaco alter\u00f3 preferentemente el ADN que se encontraba dentro de los condensados transcripcionales.<\/p>\n
Esto podr\u00eda explicar por qu\u00e9 el cisplatino y otros f\u00e1rmacos derivados del platino son eficaces. contra tantos c\u00e1nceres diversos, dice Young, quien tambi\u00e9n es profesor de biolog\u00eda en el MIT; Los genes que causan c\u00e1ncer a menudo portan regiones de ADN llamadas s\u00faper potenciadores, que son extremadamente activos en la transcripci\u00f3n, lo que lleva a condensados transcripcionales muy grandes. \u00abAhora pensamos que la raz\u00f3n por la que los medicamentos como el cisplatino pueden funcionar bien en pacientes con diversos tipos de c\u00e1ncer es que se est\u00e1n concentrando selectivamente en los genes que causan c\u00e1ncer, donde se producen estos grandes condensados transcripcionales\u00bb, dijo. \u00abEl efecto es que el medicamento se concentra en el gen que hace que cada c\u00e1ncer sea tan mortal\u00bb.<\/p>\n
Un misterio de resistencia a los medicamentos, resuelto<\/p>\n
Los nuevos conocimientos sobre el comportamiento del condensado tambi\u00e9n proporcion\u00f3 algunas respuestas a otra pregunta sobre la investigaci\u00f3n del c\u00e1ncer: por qu\u00e9 las personas se vuelven inmunes al medicamento contra el c\u00e1ncer de mama tamoxifeno. formaci\u00f3n de nuevas c\u00e9lulas cancerosas por completo. El f\u00e1rmaco es uno de los tratamientos m\u00e1s eficaces para la enfermedad, ya que reduce las tasas de recurrencia de los c\u00e1nceres de mama ER+ en aproximadamente un 50 %.<\/p>\n
Desafortunadamente, muchas pacientes desarrollan r\u00e1pidamente una resistencia al tamoxifeno, a veces tan pronto como unos meses despu\u00e9s de empezar a tomarlo. Esto sucede de varias maneras; por ejemplo, a veces las c\u00e9lulas cancerosas mutan para poder expulsar el tamoxifeno de las c\u00e9lulas, o simplemente producen menos receptores de estr\u00f3geno para que el f\u00e1rmaco se una. Una forma de resistencia se asoci\u00f3 con una sobreproducci\u00f3n de la prote\u00edna MED1, pero los cient\u00edficos no sab\u00edan por qu\u00e9.<\/p>\n
Con su nuevo conocimiento de c\u00f3mo la actividad de un f\u00e1rmaco se ve afectada por el lugar donde se concentra, Boija y Klein tuvieron una hip\u00f3tesis: el MED1 adicional podr\u00eda aumentar el tama\u00f1o de las gotitas, diluyendo efectivamente la concentraci\u00f3n de tamoxifeno y dificultando que el f\u00e1rmaco se una a sus objetivos. Cuando probaron esto en el laboratorio, el equipo encontr\u00f3 que m\u00e1s MED1 efectivamente causaba gotas m\u00e1s grandes, lo que conduc\u00eda a concentraciones m\u00e1s bajas de tamoxifeno.<\/p>\n
Un nuevo conjunto de herramientas para dise\u00f1adores de f\u00e1rmacos<\/p>\n
La capacidad de Comprender mejor el comportamiento de los medicamentos en las c\u00e9lulas cancerosas, c\u00f3mo se concentran y por qu\u00e9 el c\u00e1ncer podr\u00eda volverse resistente a ellos, puede proporcionar a los desarrolladores de medicamentos un nuevo arsenal de herramientas para elaborar terapias eficientes. \u00abEste estudio sugiere que deber\u00edamos explorar si podemos dise\u00f1ar o aislar f\u00e1rmacos que se concentren en un condensado determinado y comprender c\u00f3mo se concentran los f\u00e1rmacos existentes en la c\u00e9lula\u00bb, dice Phil Sharp. \u00abCreo que esto es realmente importante para el desarrollo de f\u00e1rmacos y creo que [descubrirlo] va a ser divertido\u00bb. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Una visi\u00f3n emergente de la transcripci\u00f3n y el empalme del ARN M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> \u00abDivisi\u00f3n de la terap\u00e9utica del c\u00e1ncer en condensados nucleares\u00bb Science (2020). science.sciencemag.org\/cgi\/doi … 1126\/science.aaz4427 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Science <\/p>\n Proporcionado por el Instituto Whitehead para la Investigaci\u00f3n Biom\u00e9dica Cita<\/strong>: C\u00f3mo los medicamentos contra el c\u00e1ncer encuentran sus objetivos podr\u00eda conducir a un nuevo conjunto de herramientas para la development (2020, 18 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2020-06-cancer-drugs-toolset-drug.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" La estructura molecular del f\u00e1rmaco contra el c\u00e1ncer cisplatino hace que se concentre en diminutos org\u00e1nulos no unidos a la membrana llamados condensados que se mantienen unidos por la prote\u00edna MED1. Al alterar otros medicamentos para que se concentren en condensados espec\u00edficos, los desarrolladores de medicamentos pueden mejorar la eficacia de la orientaci\u00f3n en el … Continuar leyendo \u00abLa forma en que los f\u00e1rmacos contra el c\u00e1ncer encuentran sus objetivos podr\u00eda conducir a un nuevo conjunto de herramientas para el desarrollo de f\u00e1rmacos\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-29253","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/29253","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=29253"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/29253\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=29253"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=29253"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=29253"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}