Nervios ci\u00e1ticos de ratones de 3 meses de edad en secci\u00f3n transversal: en contraste con los animales de control (en el extremo izquierdo), animales con p\u00e9rdida de la prote\u00edna Rab35 en las c\u00e9lulas de Schwann exhiben desmielinizaci\u00f3n de las fibras nerviosas: despliegues de mielina (flecha amarilla); degeneraci\u00f3n de mielina (flecha verde); engrosamiento focal ‘tomacula’ de la vaina de mielina (estrella roja). Cr\u00e9dito: Alessandra Bolino, IRCCS Ospedale San Raffaele <\/p>\n
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es la forma m\u00e1s com\u00fan de neuropat\u00eda hereditaria. Una mutaci\u00f3n gen\u00e9tica hace que la capa aislante de mielina de los nervios perif\u00e9ricos se da\u00f1e progresivamente, lo que provoca discapacidades graves en el caso de la CMT tipo 4B, por ejemplo. Dado que la base molecular se desconoce en gran medida, este tipo de CMT es intratable e incurable hasta el d\u00eda de hoy. Ahora, investigadores del Leibniz-Forschungsinstitut fr Molekulare Pharmakologie (FMP) de Berl\u00edn, en colaboraci\u00f3n con colegas de Mil\u00e1n, Par\u00eds y M\u00e9xico, han podido destacar un nuevo mecanismo molecular: seg\u00fan su descubrimiento, la prote\u00edna Rab35 y la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n mTOR regula juega un papel central en la formaci\u00f3n de vainas de mielina en el sistema nervioso perif\u00e9rico. Los primeros experimentos in vivo muestran que se pueden derivar nuevas terapias a partir de los hallazgos. El trabajo ha sido publicado ahora en la prestigiosa revista Nature Communications. <\/p>\n
Muchos de nuestros cordones nerviosos (axones) est\u00e1n envueltos por una vaina de mielina, lo que garantiza que las se\u00f1ales se puedan enviar casi instant\u00e1neamente desde el cerebro a los m\u00fasculos y \u00f3rganos. Sin embargo, los defectos gen\u00e9ticamente programados en la mielinizaci\u00f3n ocurren entre el amplio grupo de neuropat\u00edas hereditarias, lo que interrumpe este proceso de se\u00f1alizaci\u00f3n. Esto da como resultado la aparici\u00f3n de una variedad de d\u00e9ficits neurol\u00f3gicos que ocurren en los nervios perif\u00e9ricos y la degeneraci\u00f3n de los cordones nerviosos. Este es el caso de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), la neuropat\u00eda hereditaria m\u00e1s com\u00fan. La CMT tipo 4B se caracteriza por un inicio muy temprano de la enfermedad; los pacientes a menudo ya est\u00e1n confinados a una silla de ruedas en la adolescencia. En el peor de los casos, la neurodegeneraci\u00f3n se propaga a las v\u00edas respiratorias, lo que puede provocar la muerte por insuficiencia respiratoria. Actualmente, no hay perspectivas de cura.<\/p>\n
Compa\u00f1eros de interacci\u00f3n inesperados<\/p>\n
Por lo tanto, es a\u00fan m\u00e1s importante explorar los mecanismos moleculares en gran parte desconocidos de la enfermedad. Esto es exactamente lo que han hecho los cient\u00edficos del Leibniz-Forschungsinstitut fr Molekulare Pharmakologie (FMP) de Berl\u00edn, en colaboraci\u00f3n con equipos de investigadores dirigidos por la profesora Alessandra Bolino (IRCCS Ospedale San Raffaele University, Mil\u00e1n), el profesor Arnaud Echard (Sorbonne Universit \/ Institut Pasteur, Par\u00eds) y el profesor Genaro Patio-Lpez (Hospital Infantil, M\u00e9xico).<\/p>\n
Investigando la prote\u00edna Rab35, el equipo de Berl\u00edn dirigido por Linda Sawade y el profesor Volker Haucke descubri\u00f3 m\u00e1s o menos por casualidad que esta peque\u00f1a GTPasa , que interviene en la regulaci\u00f3n del transporte de la membrana intracelular, interact\u00faa con tres prote\u00ednas asociadas a la CMT 4B: debido a una mutaci\u00f3n gen\u00e9tica, MTMR2, MTMR5 y MTMR13 no funcionan correctamente en pacientes con CMT 4B, o faltan por completo.<\/p>\n
Estas tres prote\u00ednas cr\u00edticas pertenecen al grupo de fosfatidilinositol (PI) fosfatasas relacionadas con la miotubularina (MTMR) que hidrolizan espec\u00edficamente los l\u00edpidos de se\u00f1alizaci\u00f3n endosomal PI(3)P y PI(3,5) P2 en el grupo 3′-fosfato, es decir, eliminan los fosfatos de los l\u00edpidos.<\/p>\n
Rab35 regula la formaci\u00f3n de la vaina de mielina<\/p>\n
\u00abNuestro estudio revel\u00f3 que la prote\u00edna Rab35 regula el crecimiento longitudinal de la mielina al unir y reclutar las dos pseudofosfatasas MTMR13 y MTMR5 y, por lo tanto, tambi\u00e9n la fosfatasa activa MTMR2 unida a \u00e9l en un complejo\u00bb, inform\u00f3 Linda Sawade, autora principal del estudio.<\/p>\n
El nuevo hallazgo fue que Rab35 se une a este complejo de fosfatasa lip\u00eddica y, por lo tanto, desempe\u00f1a un papel clave en la regulaci\u00f3n de la formaci\u00f3n de la vaina de mielina. La detecci\u00f3n se confirm\u00f3 en ratones knock-out que carecen espec\u00edficamente de la prote\u00edna Rab35 en las c\u00e9lulas de Schwann, las c\u00e9lulas del sistema nervioso perif\u00e9rico que forman las vainas de mielina. La p\u00e9rdida de la prote\u00edna Rab35 condujo a las anomal\u00edas y, finalmente, a la destrucci\u00f3n degenerativa (desmielinizaci\u00f3n) de las vainas de mielina en el nervio ci\u00e1tico.<\/p>\n
La inhibici\u00f3n de mTORC1 resulta eficaz<\/p>\n
Casualmente, los investigadores observ\u00f3 una actividad anormalmente elevada de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n mTORC1, uno de los complejos de se\u00f1alizaci\u00f3n centrales para regular la formaci\u00f3n de la vaina de mielina en el tejido nervioso. La inhibici\u00f3n farmacol\u00f3gica del complejo de se\u00f1alizaci\u00f3n mTORC1 hiperactivo usando el f\u00e1rmaco Rapamicina rescat\u00f3 parcialmente el da\u00f1o nervioso en ratones knock-out. Otros experimentos en c\u00e9lulas cultivadas en las que se hab\u00eda suprimido la expresi\u00f3n de Rab35 confirmaron los efectos positivos de la inhibici\u00f3n de mTORC1 en las vainas de mielina defectuosas.<\/p>\n
Los investigadores tambi\u00e9n pudieron sacar una conclusi\u00f3n importante de la ausencia de la prote\u00edna Rab35: mTORC1 es hiperactivo porque los PI 3-fosfatos ya no est\u00e1n regulados, lo que provoca la acumulaci\u00f3n de l\u00edpidos PI(3)P y PI(3,5)P2. \u00abSuponemos que este proceso patol\u00f3gico resulta de un deterioro en el reclutamiento de complejos MTMR\u00bb, explic\u00f3 la bioqu\u00edmica y bi\u00f3loga celular Linda Sawade. \u00abPor el contrario, esto significar\u00eda que Rab35 normalmente suprime la actividad de mTORC1 mediante el reclutamiento de fosfatasas MTMR en los lisosomas\u00bb.<\/p>\n
Los hallazgos tienen un impacto m\u00e1s all\u00e1 de la investigaci\u00f3n b\u00e1sica<\/p>\n
En pocas palabras, los resultados han un gran impacto para la investigaci\u00f3n b\u00e1sica: Rab35 es un regulador no identificado previamente de la formaci\u00f3n de la vaina de mielina en el sistema nervioso perif\u00e9rico y un represor de mTORC1.<\/p>\n
Los resultados tambi\u00e9n ofrecen una luz de esperanza a los pacientes con CMT4B: Tratamiento terap\u00e9utico usando Los f\u00e1rmacos inhibidores de mTORC1, como la rapamicina, podr\u00edan mejorar la progresi\u00f3n de la enfermedad. Ser\u00eda la primera opci\u00f3n de tratamiento para esta grave afecci\u00f3n.<\/p>\n
El l\u00edder del grupo, el profesor Dr. Volker Haucke: \u00abNuestro trabajo ha llevado al descubrimiento de un nuevo mecanismo molecular en una forma particularmente grave de neuropat\u00eda hereditaria que es altamente relevante cl\u00ednicamente y que ahora queremos explorar en mayor profundidad con el equipo de Mil\u00e1n dirigido por Alessandra Bolino\u00bb. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
C\u00f3mo los nervios pueden perder su aislamiento M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Linda Sawade et al. El recambio de l\u00edpidos regulado por Rab35 por miotubularinas reprime la actividad de mTORC1 y controla el crecimiento de mielina, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038\/s41467-020-16696-6 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Nature Communications <\/p>\n Proporcionado por Forschungsverbund Berlin eV (FVB) Cita<\/strong>: Descubrimiento de un importante mecanismo molecular de Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (8 de junio de 2020) consultado el 31 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2020-06-discovery-important-molecular-mechanism-charcot-marie-tooth.html Este documento est\u00e1 sujeto a los derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Nervios ci\u00e1ticos de ratones de 3 meses de edad en secci\u00f3n transversal: en contraste con los animales de control (en el extremo izquierdo), animales con p\u00e9rdida de la prote\u00edna Rab35 en las c\u00e9lulas de Schwann exhiben desmielinizaci\u00f3n de las fibras nerviosas: despliegues de mielina (flecha amarilla); degeneraci\u00f3n de mielina (flecha verde); engrosamiento focal ‘tomacula’ de … Continuar leyendo \u00abDescubrimiento de un importante mecanismo molecular de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-30139","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/30139","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=30139"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/30139\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=30139"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=30139"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=30139"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}