Una representaci\u00f3n 3D de una barrera hematoencef\u00e1lica cultivada en laboratorio que lleva la variante del gen APOE4 muestra una gran acumulaci\u00f3n de amiloide en el vaso (verde). Cr\u00e9dito: Blanchard et. al.\/MIT Picower Institute <\/p>\n
Al desarrollar un modelo de laboratorio de la barrera hematoencef\u00e1lica humana (BBB), los neurocient\u00edficos del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT han descubierto c\u00f3mo el gen de riesgo de enfermedad de Alzheimer m\u00e1s com\u00fan causa placas de prote\u00edna amiloide para interrumpir la vasculatura del cerebro y demostraron que pod\u00edan prevenir el da\u00f1o con medicamentos ya aprobados para uso humano. <\/p>\n
Alrededor del 25 por ciento de las personas tienen la variante APOE4 del gen APOE, lo que los pone en un riesgo sustancialmente mayor de padecer la enfermedad de Alzheimer. Casi todas las personas con Alzheimer, e incluso algunas personas mayores que no, sufren de angiopat\u00eda amiloide cerebral (CAA, por sus siglas en ingl\u00e9s), una afecci\u00f3n en la que los dep\u00f3sitos de prote\u00edna amiloide en las paredes de los vasos sangu\u00edneos afectan la capacidad de la BHE para transportar adecuadamente los nutrientes, eliminar los desechos y prevenir la invasi\u00f3n. de pat\u00f3genos y sustancias no deseadas.<\/p>\n
En el nuevo estudio, publicado el 8 de junio en Nature Medicine, los investigadores identificaron el tipo espec\u00edfico de c\u00e9lula vascular (pericitos) y la v\u00eda molecular (calcineurina\/NFAT) a trav\u00e9s de la cual la variante APOE4 promueve Patolog\u00eda CAA.<\/p>\n
La investigaci\u00f3n indica que en las personas con la variante APOE4, los pericitos en sus vasos producen demasiada prote\u00edna APOE, explic\u00f3 el autor principal Li-Huei Tsai, profesor de neurociencia de Picower y director del Instituto Picower . APOE hace que las prote\u00ednas amiloides, que son m\u00e1s abundantes en la enfermedad de Alzheimer, se agrupen. Mientras tanto, el aumento de la activaci\u00f3n de la v\u00eda molecular de calcineurina\/NFAT por parte de los pericitos enfermos parece estimular la expresi\u00f3n elevada de APOE.<\/p>\n
Ya existen f\u00e1rmacos que suprimen la v\u00eda. Actualmente se utilizan para someter el sistema inmunol\u00f3gico despu\u00e9s de un trasplante. Cuando los investigadores administraron algunos de esos medicamentos, incluidos ciclosporina A y FK506, a los BBB cultivados en laboratorio con la variante APOE4, acumularon mucho menos amiloide que los no tratados.<\/p>\n
\u00abIdentificamos que hay un v\u00eda gen\u00e9tica espec\u00edfica que se expresa de manera diferente en una poblaci\u00f3n que es susceptible a la enfermedad de Alzheimer\u00bb, dijo el autor principal del estudio, Joel Blanchard, un postdoctorado en el laboratorio de Tsai. \u00abAl identificar esto, podr\u00edamos identificar medicamentos que cambien esta v\u00eda de regreso a un estado sin enfermedad y corregir este resultado que est\u00e1 asociado con la enfermedad de Alzheimer\u00bb.<\/p>\n
Construyendo barreras<\/p>\n
Para investigar la conexi\u00f3n entre El Alzheimer, la variante APOE4 y CAA, Blanchard, Tsai y los coautores persuadieron a las c\u00e9lulas madre pluripotentes inducidas por humanos para que se convirtieran en los tres tipos de c\u00e9lulas que componen la BBB: c\u00e9lulas endoteliales cerebrales, astrocitos y pericitos. Los pericitos fueron modelados por c\u00e9lulas murales que probaron extensivamente para asegurar que exhib\u00edan propiedades similares a las de los pericitos y expresi\u00f3n g\u00e9nica.<\/p>\n
Cultivadas durante dos semanas dentro de un andamio de hidrogel tridimensional, las c\u00e9lulas modelo BBB se ensamblaron en recipientes que exhibieron Propiedades BBB naturales, incluida la baja permeabilidad a las mol\u00e9culas y la expresi\u00f3n de los mismos genes, prote\u00ednas y bombas moleculares clave que las BBB naturales. Cuando se sumergieron en medios de cultivo con alto contenido de prote\u00ednas amiloides, imitando las condiciones en los cerebros de la enfermedad de Alzheimer, los modelos BBB cultivados en laboratorio exhibieron el mismo tipo de acumulaci\u00f3n de amiloide que se observa en la enfermedad humana.<\/p>\n
Con un modelo BBB establecido, luego busc\u00f3 probar la diferencia que hace APOE4. Demostraron mediante varias medidas que los modelos BBB portadores de APOE4 acumularon m\u00e1s amiloide en los medios de cultivo que los que portaban APOE3, la variante m\u00e1s t\u00edpica y saludable.<\/p>\n
Para identificar c\u00f3mo APOE4 hace esa diferencia, dise\u00f1aron ocho versiones diferentes que cubren todas las combinaciones posibles de los tres tipos de c\u00e9lulas que tienen APOE3 o APOE4. Cuando se expusieron estos modelos de un mes a medios ricos en amiloide, solo las versiones con c\u00e9lulas murales tipo pericito APOE4 mostraron una acumulaci\u00f3n excesiva de prote\u00ednas amiloides. El reemplazo de las c\u00e9lulas murales de APOE4 por otras portadoras de APOE3 redujo la deposici\u00f3n de amiloide. Estos resultados culpan directamente a los pericitos de la patolog\u00eda similar a CAA.<\/p>\n
Para validar a\u00fan m\u00e1s la relevancia cl\u00ednica de estos hallazgos, el equipo tambi\u00e9n analiz\u00f3 la expresi\u00f3n de APOE en muestras de vasculatura cerebral humana en la corteza prefrontal y el hipocampo. , dos regiones crucialmente afectadas en la enfermedad de Alzheimer. De acuerdo con el modelo BBB de laboratorio del equipo, las personas con APOE4 mostraron una mayor expresi\u00f3n del gen en la vasculatura, y espec\u00edficamente en los pericitos, que las personas con APOE3.<\/p>\n
\u00abEse es un punto destacado de este art\u00edculo\u00bb, dijo Tsai, miembro fundador de Aging Brain Initiative del MIT. \u00abEs realmente genial porque hace hincapi\u00e9 en la funci\u00f3n espec\u00edfica del tipo de c\u00e9lula de APOE\u00bb.<\/p>\n
\u00bfUna v\u00eda hacia el tratamiento?<\/p>\n
El siguiente paso fue determinar c\u00f3mo los pericitos sobreexpresan tanto APOE4. Por lo tanto, el equipo identific\u00f3 cientos de prote\u00ednas de factores de transcripci\u00f3n que determinan c\u00f3mo se expresan los genes que se regulaban de manera diferente entre las c\u00e9lulas murales tipo pericito APOE3 y APOE4. Luego revisaron esa lista para ver qu\u00e9 factores afectan espec\u00edficamente la expresi\u00f3n de APOE. Se destac\u00f3 un conjunto de factores que estaban regulados positivamente en las c\u00e9lulas APOE4: los que formaban parte de la v\u00eda calcineurina\/NFAT. Observaron una regulaci\u00f3n ascendente similar de la v\u00eda en pericitos de muestras de hipocampo humano.<\/p>\n
Como parte de su investigaci\u00f3n sobre si la actividad de se\u00f1alizaci\u00f3n elevada de esta v\u00eda causaba un aumento de la deposici\u00f3n de amiloide y CAA, probaron la ciclosporina A y FK506 porque apisonan la actividad de la v\u00eda hacia abajo. Descubrieron que los medicamentos reduc\u00edan la expresi\u00f3n de APOE en sus c\u00e9lulas murales similares a pericitos y, por lo tanto, los dep\u00f3sitos de amiloide mediados por APOE4 en los modelos BBB. Tambi\u00e9n probaron los medicamentos en ratones portadores de APOE4 y vieron que los medicamentos reduc\u00edan la expresi\u00f3n de APOE y la acumulaci\u00f3n de amiloide.<\/p>\n
Blanchard y Tsai notaron que los medicamentos pueden tener efectos secundarios significativos, por lo que es posible que sus hallazgos no sugieran usar exactamente esos medicamentos para abordar la CAA en los pacientes.<\/p>\n
\u00abEn cambio, apunta hacia el valor de comprender el mecanismo\u00bb, dijo Blanchard. \u00abPermite dise\u00f1ar una pantalla de mol\u00e9culas peque\u00f1as para encontrar medicamentos m\u00e1s potentes que tengan menos efectos fuera del objetivo\u00bb. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Neurocient\u00edficos descubren roles de genes relacionados con el Alzheimer M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> La reconstrucci\u00f3n de la barrera hematoencef\u00e1lica humana in vitro revela un mecanismo patog\u00e9nico de APOE4 en pericitos, Nature Medicine (2020). DOI: 10.1038\/s41591-020-0886-4 , www.nature.com\/articles\/s41591-020-0886-4 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Nature Medicine <\/p>\n Proporcionado por el Instituto Tecnol\u00f3gico de Massachusetts Cita<\/strong>: El estudio encuentra el camino para abordar el deterioro de la barrera hematoencef\u00e1lica de Alzheimer (8 de junio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2020-06-path-alzheimer-blood- brain-barrier-impairment.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Una representaci\u00f3n 3D de una barrera hematoencef\u00e1lica cultivada en laboratorio que lleva la variante del gen APOE4 muestra una gran acumulaci\u00f3n de amiloide en el vaso (verde). Cr\u00e9dito: Blanchard et. al.\/MIT Picower Institute Al desarrollar un modelo de laboratorio de la barrera hematoencef\u00e1lica humana (BBB), los neurocient\u00edficos del Instituto Picower para el Aprendizaje y la … Continuar leyendo \u00abUn estudio encuentra el camino para abordar el deterioro de la barrera hematoencef\u00e1lica de Alzheimer\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-30175","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/30175","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=30175"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/30175\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=30175"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=30175"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=30175"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}