Cr\u00e9dito: Susanna Hamilton, Broad Communications <\/p>\n
En los \u00faltimos a\u00f1os, ha aumentado el entusiasmo por una prometedora clase de f\u00e1rmacos que funcionan no inhibiendo la acci\u00f3n de un objetivo molecular, como lo hacen la mayor\u00eda de los medicamentos convencionales, sino aprovechando el sistema de reciclaje de la c\u00e9lula para destruir el objetivo. Sin embargo, estos compuestos inusuales, conocidos como degradadores moleculares del pegamento, han sido dif\u00edciles de encontrar y dise\u00f1ar. <\/p>\n
Ahora, un equipo de investigaci\u00f3n dirigido por cient\u00edficos del Instituto Broad del MIT y Harvard y el Instituto de Investigaci\u00f3n Biom\u00e9dica Friedrich Miescher en Basilea, Suiza, ha descubierto un nuevo degradador de pegamento molecular llamado CR8. Al diseccionar los detalles del mecanismo de acci\u00f3n molecular de CR8, como se describe en un art\u00edculo publicado en Nature, los investigadores muestran c\u00f3mo es posible construir m\u00e1s de estos compuestos \u00fanicos como tratamientos potenciales para una variedad de enfermedades.<\/p>\n
\u00abHemos demostrado que es posible tomar un inhibidor de la cinasa convencional y, al unir un grupo qu\u00edmico particular, transformarlo en un degradador de pegamento molecular\u00bb, dijo el coautor principal Benjamin Ebert, miembro del instituto en el Programa de C\u00e1ncer Broad y presidente del Departamento de Oncolog\u00eda M\u00e9dica del Instituto Oncol\u00f3gico Dana-Farber. \u00abEsto ofrece el potencial para crear degradadores moleculares del pegamento para una gama mucho m\u00e1s amplia de objetivos terap\u00e9uticos de lo que hab\u00edamos anticipado inicialmente\u00bb.<\/p>\n
Tira el candado y la llave<\/p>\n
La mayor\u00eda de los medicamentos usan un candado Enfoque integral y clave para las prote\u00ednas diana, t\u00edpicamente enzimas, mediante la uni\u00f3n directa dentro de distintos surcos en la prote\u00edna diana para bloquear su actividad. Sin embargo, muchos otros tipos de prote\u00ednas, como los factores de transcripci\u00f3n, carecen de tales sitios de uni\u00f3n, lo que ha obstaculizado los esfuerzos para dise\u00f1ar f\u00e1rmacos contra estos objetivos tradicionalmente \u00abno medicables\u00bb.<\/p>\n
Hace unos seis a\u00f1os, Ebert y sus colegas revelaron que un conocido f\u00e1rmaco para el mieloma m\u00faltiple, llamado lenalidomida, funciona como un degradador molecular del pegamento. En lugar de unirse directamente a sus objetivos, opera de manera m\u00e1s sigilosa, al reclutar una m\u00e1quina molecular que marca las prote\u00ednas objetivo para su destrucci\u00f3n en la c\u00e9lula. Esta m\u00e1quina, conocida como ubiquitina ligasa E3, une una peque\u00f1a prote\u00edna llamada ubiquitina a los objetivos desafortunados, que luego son degradados por el sistema de reciclaje de la c\u00e9lula. <\/p>\n
Para identificar m\u00e1s degradadores moleculares del pegamento, el equipo de Ebert, dirigido por el coautor principal Mikolaj Slabicki, investigador postdoctoral en Broad y el Centro Alem\u00e1n de Investigaci\u00f3n del C\u00e1ncer en Heidelberg, estudi\u00f3 datos sobre m\u00e1s de 4500 medicamentos y compuestos de el centro de reutilizaci\u00f3n de medicamentos de Broad, una colecci\u00f3n de compuestos que han demostrado ser seguros en humanos, incluidos muchos que est\u00e1n aprobados por la FDA. Los cient\u00edficos analizaron estos datos disponibles p\u00fablicamente para identificar los medicamentos que matan preferentemente las c\u00e9lulas cancerosas con niveles altos de ubiquitina ligasa E3. <\/p>\n
\u00abSiempre est\u00e1bamos haciendo una lluvia de ideas en el laboratorio para descubrir c\u00f3mo podemos encontrar m\u00e1s degradadores moleculares del pegamento\u00bb, dijo Slabicki. \u00abFuimos incre\u00edblemente afortunados de tener acceso a conjuntos de datos tan grandes y s\u00f3lidos. No habr\u00edamos hecho este descubrimiento sin el conjunto de datos generado en el Programa Broad Cancer\u00bb.<\/p>\n
Un camino para crear m\u00e1s<\/p>\n
CR8 es un compuesto que se dise\u00f1\u00f3 originalmente para inhibir las enzimas llamadas quinasas dependientes de ciclina (CDK), que desempe\u00f1an un papel importante en el control del crecimiento celular. Los investigadores utilizaron su enfoque bioinform\u00e1tico para descubrir que la actividad de destrucci\u00f3n de c\u00e9lulas de CR8 se correlaciona con los niveles de un componente del complejo de ubiquitina ligasa E3 llamado DDB1. <\/p>\n
El equipo descubri\u00f3 que CR8 mata las c\u00e9lulas cancerosas al inducir la degradaci\u00f3n de una prote\u00edna llamada ciclina K, que es un compa\u00f1ero de uni\u00f3n de algunas CDK, en particular CDK12. CR8 hace esto actuando como un pegamento molecular, uniendo CDK12-ciclina K y reclutando DDB1 y, posteriormente, otras partes del complejo de ubiquitina ligasa E3, lo que da como resultado el marcado de ciclina K para su degradaci\u00f3n.<\/p>\n
Colaboradores de El Instituto Friedrich Miescher, incluido el coautor principal Nicolas Thom y los coautores principales Zuzanna Kozicka y Georg Petzold, resolvieron la estructura cristalina de los componentes clave de este complejo proteico inducido por CR8, lo que revel\u00f3 nuevos detalles moleculares sobre las interacciones entre todos los elementos pegados. partes. <\/p>\n
Los equipos de Boston y Basilea observaron la actividad de un f\u00e1rmaco que es estructuralmente similar al CR8 y descubrieron que no conduce a la degradaci\u00f3n de la ciclina K. La \u00fanica diferencia estructural entre los dos compuestos es un resto qu\u00edmico solitario conocido como sustituyente piridilo, que sobresale. Este resto, concluy\u00f3 el equipo, es suficiente para permitir que CR8 act\u00fae como un degradador de pegamento molecular. El hallazgo sugiere que las modificaciones qu\u00edmicas de las partes de los inhibidores que miran hacia afuera podr\u00edan convertirlos en degradadores de pegamento molecular de una prote\u00edna objetivo determinada. <\/p>\n
\u00abNuestros hallazgos sugieren que podemos dise\u00f1ar estos compuestos nosotros mismos\u00bb, dijo Ebert. \u00abTambi\u00e9n es posible que ya existan muchos otros degradadores moleculares del pegamento, pero que no se hayan descubierto porque no se ha examinado la estabilidad de sus objetivos. Eso es realmente emocionante\u00bb. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Apuntar a las prote\u00ednas cancerosas para la degradaci\u00f3n M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Mikoaj Sabicki et al. El inhibidor de CDK CR8 act\u00faa como un degradador de pegamento molecular que agota la ciclina K, Nature (2020). DOI: 10.1038\/s41586-020-2374-x Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Nature <\/p>\n Proporcionado por Broad Institute of MIT y Harvard Cita<\/strong>: Los investigadores descubren un nuevo miembro de un nuevo f\u00e1rmaco family for ‘undroggable’ targets (4 de junio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2020-06-member-drug-family-undruggable.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Cr\u00e9dito: Susanna Hamilton, Broad Communications En los \u00faltimos a\u00f1os, ha aumentado el entusiasmo por una prometedora clase de f\u00e1rmacos que funcionan no inhibiendo la acci\u00f3n de un objetivo molecular, como lo hacen la mayor\u00eda de los medicamentos convencionales, sino aprovechando el sistema de reciclaje de la c\u00e9lula para destruir el objetivo. Sin embargo, estos compuestos … Continuar leyendo \u00abInvestigadores descubren un nuevo miembro de una nueva familia de f\u00e1rmacos para objetivos ‘no medicables’\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-30382","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/30382","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=30382"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/30382\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=30382"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=30382"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=30382"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}