La visualizaci\u00f3n de la din\u00e1mica de expresi\u00f3n de genes revel\u00f3 c\u00f3mo Mediator dirige la entrega de la m\u00e1quina de copia de genes celulares (ARN polimerasa II) en particular a un subconjunto de genes de identidad celular. Cr\u00e9dito: Martin Jger \/ CeMM <\/p>\n
Usando tecnolog\u00eda de degradaci\u00f3n de prote\u00ednas dirigida, los investigadores del CeMM, el Centro de Investigaci\u00f3n de Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Austria, se propusieron comprender el papel principal de un regulador clave de la transcripci\u00f3n, el complejo mediador humano. . Se cre\u00eda que Mediator, una m\u00e1quina molecular de 30 subunidades, era un factor que generalmente se requiere para la transcripci\u00f3n de todos los genes que codifican prote\u00ednas en las c\u00e9lulas humanas. Sin embargo, el estudio reciente realizado por el grupo de Georg Winter en CeMM descubri\u00f3 que Mediator protege particularmente la transcripci\u00f3n de un peque\u00f1o conjunto de genes que especifican el tipo de c\u00e9lula. En colaboraci\u00f3n con el laboratorio de Patrick Cramer en el Instituto Max Planck de Qu\u00edmica Biof\u00edsica en G\u00f6ttingen, los cient\u00edficos revelaron detalles mec\u00e1nicos de c\u00f3mo Mediator permite que las c\u00e9lulas ejerzan de manera s\u00f3lida sus funciones dedicadas. El estudio, \u00abDependencia del mediador selectivo de la transcripci\u00f3n que especifica el tipo de c\u00e9lula\u00bb, se public\u00f3 en Nature Genetics el 1 de junio de 2020. <\/p>\n
El laboratorio de Georg Winter en CeMM utiliza herramientas qu\u00edmicas para comprender la base molecular del control gen\u00e9tico y sus aberraciones en c\u00e1ncer. Para ello, el equipo combina sistemas de ablaci\u00f3n de prote\u00ednas de acci\u00f3n particularmente r\u00e1pida (\u00abdegradation Tag\u00bb\/ \u00abdTAG\u00bb, desarrollado conjuntamente por Georg Winter en el laboratorio de Jay Bradner en el Dana Farber Cancer Institute, en Boston) con mediciones precisas e imparciales de actividad g\u00e9nica a alta resoluci\u00f3n cin\u00e9tica. Junto con el laboratorio de Patrick Cramer y otros, el equipo internacional de cient\u00edficos revel\u00f3 ahora c\u00f3mo la m\u00e1quina molecular Mediator dirige mec\u00e1nicamente la activaci\u00f3n de genes, que durante mucho tiempo permaneci\u00f3 poco conocida debido a los desaf\u00edos en la manipulaci\u00f3n experimental.<\/p>\n
Mediator se identific\u00f3 m\u00e1s de 30 hace a\u00f1os como un puente molecular que permite que las prote\u00ednas de uni\u00f3n al ADN llamadas factores de transcripci\u00f3n se comuniquen con la m\u00e1quina celular de copia de genes, la ARN polimerasa II (Pol II), para activar los genes diana. Comprender el papel directo de Mediator en este proceso requiere tecnolog\u00edas que bloqueen r\u00e1pidamente la funci\u00f3n de Mediator y midan los cambios en la actividad de Pol II en los minutos siguientes. Usando la degradaci\u00f3n de prote\u00ednas dirigida, los cient\u00edficos del laboratorio de Winter ahora lograron eliminar r\u00e1pidamente partes individuales del complejo Mediator para determinar si la copia de todos los genes humanos depende en la misma medida de la integridad de Mediator. En contraste con el paradigma existente, el estudio escrito por primera vez por CeMM Ph.D. el estudiante Martin Jaeger sugiere que Mediator generalmente no se requiere para la transcripci\u00f3n de todos los genes. M\u00e1s bien, los datos implican que Mediator protege selectivamente la expresi\u00f3n de un peque\u00f1o conjunto de genes, que forman circuitos reguladores densamente conectados para instruir funciones espec\u00edficas del tipo celular.<\/p>\n
Al visualizar las enzimas Pol II en las c\u00e9lulas, los cient\u00edficos observ\u00f3 que Mediator nuclea grandes grupos de componentes de la maquinaria de transcripci\u00f3n que se cree que se forman alrededor de las regiones reguladoras del ADN llamadas superpotenciadores. Estos s\u00faper potenciadores dirigen la expresi\u00f3n de genes espec\u00edficos del tipo de c\u00e9lula al tocar f\u00edsicamente sus genes objetivo, que a menudo se encuentran a millones de bases de ADN de distancia. Cuando se degrad\u00f3 Mediator, los grandes grupos de Pol II desaparecieron r\u00e1pidamente, pero los s\u00faper potenciadores a\u00fan parec\u00edan tocar sus genes objetivo, lo que indica que Mediator no era necesario para mantener estos contactos de ADN.<\/p>\n
Junto con expertos de Cramer Sin embargo, en el laboratorio de Goettingen, el equipo observ\u00f3 cambios dr\u00e1sticos en la din\u00e1mica de la rotaci\u00f3n de Pol II en genes impulsados por superpotenciadores despu\u00e9s de la p\u00e9rdida de Mediator. Los datos sugirieron que los grupos de mediadores impulsaron el reclutamiento altamente eficiente de enzimas Pol II para estos genes espec\u00edficos de tipo celular, lo que permiti\u00f3 su copia con una eficiencia notable. Al mismo tiempo, la mayor\u00eda de los otros genes parec\u00edan verse sorprendentemente levemente afectados por la p\u00e9rdida aguda de Mediator, lo que hizo sospechar a los cient\u00edficos que experimentan alg\u00fan tipo inesperado de impulso compensatorio.<\/p>\n
El equipo busc\u00f3 este mecanismo compensatorio. , y encontr\u00f3 que la pausa del promotor proximal de Pol II se redujo globalmente en respuesta a la p\u00e9rdida de Mediator. La pausa es un fen\u00f3meno por el cual las enzimas Pol II se detienen durante varios minutos justo despu\u00e9s de que comienzan a copiar un gen. La Pol II en espera constituye un obst\u00e1culo que impide el paso de otras enzimas Pol II detr\u00e1s de ella, lo que limita el n\u00famero de copias de ARN producidas en un per\u00edodo de tiempo determinado. Despu\u00e9s de la degradaci\u00f3n de Mediator, los cient\u00edficos observaron que el factor principal responsable de la se\u00f1alizaci\u00f3n de la liberaci\u00f3n de la pausa, llamado quinasa 9 dependiente de ciclina (CDK9), se un\u00eda de manera m\u00e1s eficiente al ADN en las c\u00e9lulas y marcaba m\u00e1s activamente sus objetivos proteicos con un grupo fosfato. El bloqueo qu\u00edmico de la actividad de CDK9 hizo que los defectos transcripcionales de la ablaci\u00f3n del mediador fueran menos selectivos para los genes diana superpotenciadores, lo que destaca que la activaci\u00f3n descubierta de CDK9 da forma a c\u00f3mo reaccionan las c\u00e9lulas ante la p\u00e9rdida aguda del mediador. Este hallazgo inesperado sugiri\u00f3 que la pausa puede haber evolucionado como una capacidad amortiguadora para reaccionar r\u00e1pidamente y compensar parcialmente los defectos agudos en el reclutamiento de Pol II.<\/p>\n
El estudio abre nuevas v\u00edas para comprender la composici\u00f3n de Pol II nucleada con mediador. grupos y c\u00f3mo CDK9 se activa de manera tan eficiente en respuesta a las tensiones transcripcionales. Adem\u00e1s, Georg Winter imagina posibilidades futuras para tal vez abordar enfermedades en las que la funci\u00f3n de Mediator sali\u00f3 mal: \u00abDe manera muy preliminar, nuestro trabajo tambi\u00e9n podr\u00eda haber revelado cierto potencial para Mediator como objetivo farmacol\u00f3gico, y los pr\u00f3ximos pasos podr\u00edan ser desarrollar mol\u00e9culas degradadoras directas contra este complejo. \u00bb <\/p>\n
Explorar m\u00e1s<\/p>\n
El estudio explora el papel del complejo de prote\u00ednas mediadoras en la transcripci\u00f3n y la expresi\u00f3n g\u00e9nica M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Martin G. Jaeger et al, Selective Mediator dependment of cell-type-specificing transcription, Nature Gen\u00e9tica (2020). DOI: 10.1038\/s41588-020-0635-0 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Nature Genetics <\/p>\n Proporcionado por CeMM Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences Cita<\/strong>: El estudio revela c\u00f3mo funciona un regulador maestro de la transcripci\u00f3n de genes (2 de junio de 2020) consultado el 31 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2020-06-reveals-master-gene-transcription.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" La visualizaci\u00f3n de la din\u00e1mica de expresi\u00f3n de genes revel\u00f3 c\u00f3mo Mediator dirige la entrega de la m\u00e1quina de copia de genes celulares (ARN polimerasa II) en particular a un subconjunto de genes de identidad celular. Cr\u00e9dito: Martin Jger \/ CeMM Usando tecnolog\u00eda de degradaci\u00f3n de prote\u00ednas dirigida, los investigadores del CeMM, el Centro de … Continuar leyendo \u00abEstudio revela c\u00f3mo funciona un regulador maestro de la transcripci\u00f3n de genes\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-30593","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/30593","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=30593"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/30593\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=30593"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=30593"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=30593"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}