La estudiante de posgrado y autora principal Lauren Stopfer en el laboratorio. Cr\u00e9dito: Lauren Stopfer <\/p>\n
Normalmente, el sistema inmunitario es capaz de diferenciar entre c\u00e9lulas sanas y anormales. Los p\u00e9ptidos, fragmentos creados por la s\u00edntesis y descomposici\u00f3n de prote\u00ednas dentro de cada c\u00e9lula, se presentan en la superficie como ant\u00edgenos y act\u00faan como se\u00f1ales para las c\u00e9lulas inmunitarias, ya sea que la c\u00e9lula se deje sola o se se\u00f1ale para su destrucci\u00f3n y eliminaci\u00f3n. <\/p>\n
Debido a que las c\u00e9lulas cancerosas muestran una peque\u00f1a cantidad de ant\u00edgenos asociados con el tumor y ant\u00edgenos que resultan de mutaciones gen\u00e9ticas, el sistema inmunitario puede atacarlas. Sin embargo, las c\u00e9lulas cancerosas pueden desarrollar estrategias para evadir la detecci\u00f3n por parte del sistema inmunitario. Las inmunoterapias contra el c\u00e1ncer contrarrestan esas estrategias, pero solo para algunos tipos de c\u00e1ncer y solo en algunos pacientes. Los que funcionan producen resultados poderosos.<\/p>\n
Los investigadores y los m\u00e9dicos est\u00e1n explorando c\u00f3mo mejorar la tasa de \u00e9xito de las inmunoterapias para m\u00e1s tipos de c\u00e1ncer y pacientes. En este esfuerzo, est\u00e1n combinando inmunoterapias con terapias dirigidas, peque\u00f1as mol\u00e9culas dise\u00f1adas para inhibir prote\u00ednas seleccionadas en la c\u00e9lula. Para dise\u00f1ar combinaciones efectivas, se necesita una mejor comprensi\u00f3n de c\u00f3mo las terapias dirigidas cambian el repertorio de ant\u00edgenos pept\u00eddicos de presentaci\u00f3n de superficie del inmunopeptidoma.<\/p>\n
Un equipo de investigadores que incluye a los miembros del Instituto Koch Forest White, Ned C. y Janet Bemis Rice El profesor y miembro del Centro de Medicina del C\u00e1ncer de Precisi\u00f3n del MIT, y Douglas Lauffenburger, profesor de Ingenier\u00eda Biol\u00f3gica, Ingenier\u00eda Qu\u00edmica y Biolog\u00eda de Ford, desarrollaron una t\u00e9cnica para cuantificar con precisi\u00f3n los cambios en el inmunopeptidoma.<\/p>\n
En un estudio dirigido por la estudiante graduada Lauren Stopfer y que aparece en Nature Communications, los investigadores utilizaron la plataforma para analizar el efecto de los inhibidores de CDK4\/6, una clase de agentes anticancer\u00edgenos conocidos, en el inmunopeptidoma de las l\u00edneas celulares de melanoma. Adem\u00e1s de identificar objetivos de ant\u00edgenos potenciales para el desarrollo de f\u00e1rmacos, sus resultados destacaron el potencial de los inhibidores de CDK4\/6 para convertirse en un socio eficaz para ciertos tipos de inmunoterapias. En \u00faltima instancia, la plataforma podr\u00eda ayudar a los investigadores del c\u00e1ncer a dise\u00f1ar nuevos medicamentos dirigidos e inmunoterapias o ensayos cl\u00ednicos para combinaciones de estos tipos de terapias.<\/p>\n
Cuantificaci\u00f3n de alta calidad<\/p>\n
Actualmente, para examinar c\u00f3mo una c\u00e9lula cambia su inmunopeptidoma en respuesta a la exposici\u00f3n a un f\u00e1rmaco u otra perturbaci\u00f3n, los investigadores realizan una t\u00e9cnica conocida como espectrometr\u00eda de masas para cuantificar el cambio, o cambio relativo en magnitud entre mediciones posteriores, de la expresi\u00f3n de ant\u00edgenos pept\u00eddicos. Sin embargo, la mayor\u00eda de los m\u00e9todos actuales basados en espectrometr\u00eda de masas no brindan una imagen completa o incluso precisa y confiable de la din\u00e1mica del inmunopeptidoma.<\/p>\n
El proceso de preparaci\u00f3n de una muestra para el an\u00e1lisis de espectrometr\u00eda de masas puede ocasionar p\u00e9rdidas sustanciales de ant\u00edgenos. Al aislar el n\u00famero relativamente peque\u00f1o de p\u00e9ptidos antig\u00e9nicos del contenido total de las c\u00e9lulas, puede haber una variaci\u00f3n significativa en la proporci\u00f3n de ant\u00edgenos pept\u00eddicos recuperados de muestra a muestra o de p\u00e9ptido a p\u00e9ptido. Los m\u00e9todos existentes para contabilizar cu\u00e1ntos ant\u00edgenos se pierden son laboriosos y tienen una eficacia limitada.<\/p>\n
Foldchange por s\u00ed solo no indica la magnitud de un cambio en los niveles de ant\u00edgeno pept\u00eddico. Por ejemplo, un aumento de tres veces en los ant\u00edgenos puede significar un aumento de 10 a 30 ant\u00edgenos, o puede significar un aumento de 1000 a 3000. Debido a que diferentes f\u00e1rmacos requieren que diferentes ant\u00edgenos est\u00e9n presentes en diferentes cantidades para ser efectivos, se necesita un recuento exacto del cambio en el ant\u00edgeno para identificar los f\u00e1rmacos que provocan la respuesta \u00f3ptima en la c\u00e9lula. Adem\u00e1s, la medici\u00f3n puede verse socavada por el \u00abruido\u00bb subyacente en los datos de la muestra que puede nublar la proporci\u00f3n relativa de la \u00abse\u00f1al\u00bb observable producida por el ant\u00edgeno de inter\u00e9s.<\/p>\n
\u00abLa gente dir\u00e1 que necesita un cierto n\u00famero de un ant\u00edgeno pept\u00eddico para que una inmunoterapia funcione, pero, en este momento, ese n\u00famero generalmente se basa en evidencia anecd\u00f3tica\u00bb, dice White. \u00abPara tomar decisiones verdaderamente informadas sobre las opciones de inmunoterapia, debe haber una manera de cuantificar los ant\u00edgenos de manera muy precisa y confiable\u00bb.<\/p>\n
La nueva plataforma permite la cuantificaci\u00f3n precisa de los ant\u00edgenos pept\u00eddicos presentados en la superficie celular, contabilizando para la variaci\u00f3n en el procesamiento de la muestra y dando un n\u00famero absoluto de p\u00e9ptidos detectables. Utilizando una tecnolog\u00eda basada en luz ultravioleta ampliamente disponible, el m\u00e9todo inserta p\u00e9ptidos cargados con is\u00f3topos pesados en versiones modificadas gen\u00e9ticamente de las mol\u00e9culas que presentan los ant\u00edgenos en la superficie celular, complejos principales de histocompatibilidad (MHC) de clase I. Los complejos marcados de p\u00e9ptido-MHC (pMHC) se a\u00f1aden luego a muestras del contenido de c\u00e9lulas enteras. Cuando se extraen los p\u00e9ptidos antig\u00e9nicos, los p\u00e9ptidos marcados con is\u00f3topos pesados se pueden usar para contabilizar cu\u00e1ntos ant\u00edgenos se han perdido durante el procesamiento.<\/p>\n
Para determinar cu\u00e1ntos ant\u00edgenos espec\u00edficos se presentan en las c\u00e9lulas, los p\u00e9ptidos marcados con is\u00f3topos pesados Los pMHC se pueden agregar a muestras de contenido celular en diferentes concentraciones. La curva est\u00e1ndar resultante, o gr\u00e1fico, se puede usar para extrapolar la cantidad de ant\u00edgenos pept\u00eddicos.<\/p>\n
Haciendo que los ant\u00edgenos cuenten<\/p>\n
Los investigadores usaron la nueva plataforma para cuantificar c\u00f3mo cambian los inhibidores de CDK4\/6. el repertorio de ant\u00edgenos presentados en la superficie de las c\u00e9lulas del melanoma.<\/p>\n
El melanoma se puede tratar de manera efectiva con una clase de inmunoterapia llamada inhibidores del bloqueo del punto de control inmunitario, pero hasta el 40 por ciento de los pacientes no responde a estas terapias. Estudios recientes han sugerido que las inmunoterapias de bloqueo de puntos de control pueden ser m\u00e1s eficaces en m\u00e1s pacientes cuando se combinan con otros agentes anticancer\u00edgenos, en particular aquellos que estimulan una respuesta inmunitaria, como los inhibidores de CDK4\/6. Se cree que los inhibidores de CDK4\/6 fortalecen la respuesta del sistema inmunitario al c\u00e1ncer en parte al aumentar la expresi\u00f3n de MHC, lo que hace que las c\u00e9lulas cancerosas sean m\u00e1s visibles para el sistema inmunitario.<\/p>\n
Los investigadores perfilaron repertorios de ant\u00edgenos pept\u00eddicos en cuatro l\u00edneas celulares de melanoma tratado con el inhibidor de CDK4\/6 palbociclib en dosis bajas y altas, encontrando que las dosis bajas de palbociclib dieron como resultado un mayor aumento de presentaci\u00f3n de MHC que la terapia de dosis m\u00e1s alta. A dosis m\u00e1s bajas, el inmunopeptidoma mostr\u00f3 aumentos en los ant\u00edgenos pept\u00eddicos asociados a tumores derivados de v\u00edas intracelulares que se sabe que se ven afectadas por la inhibici\u00f3n de CDK4 y CDK6. Estos resultados se suman a un creciente cuerpo de evidencia de que CDK4\/6 podr\u00eda usarse junto con el bloqueo de puntos de control para aumentar la capacidad del sistema inmunitario para responder a los tumores, y sugieren que los inhibidores de CDK4\/6 y otros tratamientos similares podr\u00edan usarse para ajustar qu\u00e9 p\u00e9ptidos se presentan al sistema inmunitario.<\/p>\n
Los investigadores tambi\u00e9n pudieron identificar un ant\u00edgeno, un p\u00e9ptido IRS2 fosforilado con serina, que se presenta exclusivamente en tumores malignos. Descubrieron que se expresaba en niveles altos, lo que demuestra que la plataforma tambi\u00e9n podr\u00eda usarse para ayudar a los investigadores del c\u00e1ncer a identificar objetivos de inmunoterapia.<\/p>\n
Debido a su sensibilidad y velocidad, la nueva plataforma podr\u00eda usarse en la cl\u00ednica para desarrollar estrategias de tratamiento sobre una base espec\u00edfica del paciente. La plataforma multiplexada puede analizar muchas muestras en t\u00e1ndem, lo que permite la escala de tiempo corto cr\u00edtica para los ensayos cl\u00ednicos. Su sensibilidad permite que se utilice en muestras peque\u00f1as, incluidas muestras de tumores de pacientes individuales. El an\u00e1lisis de los cambios en el repertorio de ant\u00edgenos pept\u00eddicos podr\u00eda usarse para optimizar el orden y el momento de las terapias para lograr el mayor impacto, adem\u00e1s de calibrar la presentaci\u00f3n de ant\u00edgenos de las c\u00e9lulas cancerosas para la orientaci\u00f3n de las inmunoterapias.<\/p>\n
\u00abUna de las aplicaciones m\u00e1s prometedoras porque esta herramienta es para comprender mejor cu\u00e1nto de algunos de estos objetivos de ant\u00edgenos pept\u00eddicos se presentan, no solo en l\u00edneas celulares, sino en tumores reales\u00bb, dice Stopfer. \u00abSaber cu\u00e1nto ant\u00edgeno est\u00e1 presente en las c\u00e9lulas tumorales podr\u00eda informar qu\u00e9 tipo de terapias desarrollamos y nuestra capacidad para tomar decisiones informadas sobre las opciones de inmunoterapia\u00bb. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
El mapa integral de inmunidad tumoral abre la inmunoterapia a m\u00e1s pacientes M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Lauren E. Stopfer et al. La inmunopeptid\u00f3mica cuantitativa relativa y absoluta multiplexada revela alteraciones del repertorio de MHC I inducidas por la inhibici\u00f3n de CDK4\/6, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038\/s41467-020-16588-9 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Nature Communications <\/p>\n Proporcionado por el Instituto de Tecnolog\u00eda de Massachusetts <\/p>\n Esta historia se vuelve a publicar por cortes\u00eda de MIT News (web.mit.edu \/newsoffice\/), un sitio popular que cubre noticias sobre investigaci\u00f3n, innovaci\u00f3n y ense\u00f1anza del MIT. <\/p>\n Cita<\/strong>: La plataforma cuantifica con precisi\u00f3n los ant\u00edgenos presentados en las superficies celulares (2 de junio de 2020) consultado el 31 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2020-06-platform-precisely- quantifies-antigens-cell.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" La estudiante de posgrado y autora principal Lauren Stopfer en el laboratorio. Cr\u00e9dito: Lauren Stopfer Normalmente, el sistema inmunitario es capaz de diferenciar entre c\u00e9lulas sanas y anormales. Los p\u00e9ptidos, fragmentos creados por la s\u00edntesis y descomposici\u00f3n de prote\u00ednas dentro de cada c\u00e9lula, se presentan en la superficie como ant\u00edgenos y act\u00faan como se\u00f1ales para … Continuar leyendo \u00abLa plataforma cuantifica con precisi\u00f3n los ant\u00edgenos presentes en las superficies celulares\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-30650","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/30650","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=30650"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/30650\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=30650"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=30650"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=30650"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}