Cr\u00e9dito: CC0 Public Domain <\/p>\n
La acumulaci\u00f3n aberrante de prote\u00ednas mal plegadas es un sello distintivo de una serie de trastornos, incluidas enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson. Los agregados de estas prote\u00ednas t\u00f3xicas causan estragos en la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas, tejidos y \u00f3rganos y, a pesar de la intensa investigaci\u00f3n durante muchas d\u00e9cadas, todav\u00eda no existen medios efectivos para eliminar o prevenir su acumulaci\u00f3n en los seres humanos. <\/p>\n
Una estrategia prometedora para lograr esto puede provenir alg\u00fan d\u00eda de una fuente inesperada: una clase com\u00fan de medicamentos utilizados para tratar la disfunci\u00f3n er\u00e9ctil.<\/p>\n
En un estudio reciente, los cient\u00edficos de la Escuela de Medicina de Harvard identificaron un nuevo mecanismo para activar el sistema de control de calidad de las prote\u00ednas de la c\u00e9lula y mejorar su capacidad para deshacerse de las prote\u00ednas mal plegadas, incluidas las que se sabe que causan enfermedades neurodegenerativas.<\/p>\n
En un informe en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias en junio, los investigadores describen c\u00f3mo la PDE5 inhibidores que incluyen los medicamentos para la disfunci\u00f3n er\u00e9ctil sildenafilo y tadalafilo reducen la acumulaci\u00f3n de prote\u00ednas mutantes y reducen la muerte celular y los defectos anat\u00f3micos en modelos de neurodegeneraci\u00f3n de pez cebra.<\/p>\n
\u00abNuestro estudio indica un nuevo enfoque para combatir la causa b\u00e1sica de muchas enfermedades neurodegenerativas as\u00ed como ciertas enfermedades card\u00edacas y musculares raras, que se deben a la acumulaci\u00f3n de prote\u00ednas intracelulares mal plegadas\u00bb, dijo el autor principal del estudio, Alfred Goldber g, profesor de biolog\u00eda celular en el Instituto Blavatnik en HMS.<\/p>\n
Este enfoque es atractivo porque utiliza un mecanismo previamente desconocido que las c\u00e9lulas tienen naturalmente para remodelar su composici\u00f3n proteica a trav\u00e9s de una mayor degradaci\u00f3n, a\u00f1adi\u00f3 Goldberg. \u00abEs de esperar que estos hallazgos conduzcan a terapias novedosas en los pr\u00f3ximos a\u00f1os\u00bb, dijo.<\/p>\n
Los resultados son un primer paso para abordar potencialmente el fracaso del control de calidad de las prote\u00ednas y la acumulaci\u00f3n de prote\u00ednas t\u00f3xicas que subyace a muchas trastornos neurodegenerativos, dijeron los autores, pero advierten que se necesitan m\u00e1s estudios profundos.<\/p>\n
\u00abAl activar el sistema de eliminaci\u00f3n de basura de la c\u00e9lula, esta clase de f\u00e1rmaco ampliamente prescrito podr\u00eda tener un efecto beneficioso contra los trastornos involucrando prote\u00ednas mal plegadas\u00bb, dijo el primer autor del estudio, Jordan VerPlank, investigador en biolog\u00eda celular en el Instituto Blavatnik en el HMS. \u00abAhora tenemos un nuevo punto de entrada para explorar formas de tratar o retrasar la progresi\u00f3n de estas enfermedades\u00bb.<\/p>\n
Mejorar la destrucci\u00f3n<\/p>\n
En su estudio, Goldberg, VerPlank y sus colegas buscaron mejorar la actividad del proteasoma, una de las principales m\u00e1quinas moleculares que utilizan las c\u00e9lulas para destruir prote\u00ednas, especialmente las que est\u00e1n mal plegadas, innecesarias o da\u00f1adas.<\/p>\n
Estaban intrigados por la evidencia en la literatura cient\u00edfica existente que sugiere que un f\u00e1rmaco que inhibe la enzima PDE5, ampliamente utilizada para tratar la disfunci\u00f3n er\u00e9ctil y la hipertensi\u00f3n pulmonar, puede aumentar la degradaci\u00f3n de una prote\u00edna mutante que causa una rara enfermedad card\u00edaca hereditaria, un tipo de miocardiopat\u00eda. Los inhibidores de la PDE5 funcionan elevando los niveles de cGMP, una mol\u00e9cula que act\u00faa como mensajero intracelular.<\/p>\n
Para investigar si estos medicamentos afectan el proteasoma, el equipo de investigaci\u00f3n seleccion\u00f3 varios compuestos que aumentan los niveles de cGMP, sildenafil y tadalafil, inhibidores de la PDE5 que bloquean la descomposici\u00f3n de cGMP y dos activadores de guanilato ciclasa solubles, que aumentan directamente la producci\u00f3n de cGMP.<\/p>\n
El proteasoma degrada las prote\u00ednas que est\u00e1n marcadas para su destrucci\u00f3n mediante la uni\u00f3n de la ubiquitina de mol\u00e9cula peque\u00f1a. El equipo descubri\u00f3 que aumentar el cGMP mejoraba la adici\u00f3n de ubiquitina a las prote\u00ednas, lo que aumentaba el marcado de las prote\u00ednas para su degradaci\u00f3n, y mejoraba la capacidad del proteasoma para destruirlas.<\/p>\n
Aplicados a c\u00e9lulas humanas aisladas, estos f\u00e1rmacos no solo aumentaron r\u00e1pidamente la actividad del proteosoma, mejoraron en gran medida la degradaci\u00f3n de las prote\u00ednas de vida corta y larga, las \u00faltimas de las cuales forman la mayor parte de las prote\u00ednas dentro de las c\u00e9lulas. En particular, este aumento de la degradaci\u00f3n se produjo solo a trav\u00e9s del proteasoma y no a trav\u00e9s del otro sistema de degradaci\u00f3n com\u00fanmente utilizado por las c\u00e9lulas conocido como autofagia.<\/p>\n
A continuaci\u00f3n, el equipo investig\u00f3 si esta actividad del proteasoma potenciada por f\u00e1rmacos podr\u00eda ser eficaz contra el anormal acumulaci\u00f3n de prote\u00ednas mal plegadas, particularmente dado que la funci\u00f3n del proteosoma se ve afectada en muchas enfermedades neurodegenerativas.<\/p>\n
Para hacerlo, utilizaron larvas de pez cebra, desarrolladas por colaboradores de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido, que tienen mutaciones gen\u00e9ticas en prote\u00ednas que en los humanos causan las afecciones neurodegenerativas, la enfermedad de Huntington y las tauopat\u00edas, un grupo de trastornos causados por la acumulaci\u00f3n anormal de la prote\u00edna tau, que incluyen la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal.<\/p>\n
Las larvas de pez cebra tratadas con f\u00e1rmacos potenciadores de cGMP exhibieron una mayor actividad del proteosoma , sin efectos nocivos aparentes.<\/p>\n
En particular, el tratamiento de las larvas con estos f\u00e1rmacos aument\u00f3 la degradaci\u00f3n del mutante prote\u00ednas tau y huntingtina, reduciendo los niveles generales de estas prote\u00ednas aberrantes dentro de las neuronas. Adem\u00e1s, el equipo observ\u00f3 reducciones en la muerte de c\u00e9lulas neuronales y en la gravedad de una curvatura anormal de la columna causada por la prote\u00edna tau mutada.<\/p>\n
M\u00e1s inteligente de lo que pens\u00e1bamos<\/p>\n
Los autores advierten que estos hallazgos no sugieren que los inhibidores de la PDE5 sean un tratamiento inmediato para las enfermedades neurodegenerativas en humanos.<\/p>\n
\u00abEstos resultados son muy prometedores\u00bb, dijo Goldberg. \u00abPero ser\u00e1 necesario determinar la mejor y m\u00e1s segura forma de elevar farmacol\u00f3gicamente los niveles de cGMP en el cerebro y determinar en qu\u00e9 etapa de la enfermedad este enfoque puede ser beneficioso\u00bb.<\/p>\n
Ahora est\u00e1n investigando m\u00e1s a fondo. los mecanismos subyacentes desencadenados por estos f\u00e1rmacos, con un enfoque en descubrir c\u00f3mo los f\u00e1rmacos potenciadores de cGMP mejoran la actividad del proteosoma y las posibles aplicaciones a otras enfermedades neurodegenerativas.<\/p>\n
El aumento de cGMP activa una prote\u00edna de se\u00f1alizaci\u00f3n llamada prote\u00edna quinasa G, que su an\u00e1lisis revel\u00f3 posteriormente agrega fosfato, una peque\u00f1a modificaci\u00f3n qu\u00edmica, a una regi\u00f3n espec\u00edfica del proteasoma. Sin embargo, a\u00fan se desconoce exactamente c\u00f3mo esto regula el proteasoma.<\/p>\n
\u00abA nivel celular y molecular, hemos descubierto nuevas formas en que las c\u00e9lulas tienen que regular su composici\u00f3n proteica\u00bb, dijo Goldberg. \u00abPero no est\u00e1 muy claro c\u00f3mo poner un peque\u00f1o grupo de fosfato en la part\u00edcula de proteasoma muy grande puede acelerar su funci\u00f3n y alterar la composici\u00f3n de la prote\u00edna celular. Por lo tanto, hay mucho por explorar\u00bb.<\/p>\n
En estudios anteriores, el El laboratorio de Goldberg ha demostrado que elevar los niveles intracelulares de otra mol\u00e9cula de se\u00f1alizaci\u00f3n, cAMP, tambi\u00e9n mejora la actividad del proteasoma. Su trabajo hab\u00eda demostrado que el AMPc, a trav\u00e9s de la prote\u00edna quinasa A, provoca la uni\u00f3n de un grupo fosfato a una regi\u00f3n del proteasoma que, en este nuevo estudio, no fue modificada por el cGMP y la prote\u00edna quinasa G.<\/p>\n
Los investigadores ahora est\u00e1n estudiando c\u00f3mo estas diferentes modificaciones a\u00f1adidas por dos sistemas de se\u00f1alizaci\u00f3n distintos mejoran las capacidades del proteasoma y la degradaci\u00f3n de diferentes categor\u00edas de prote\u00ednas.<\/p>\n
\u00abDurante mucho tiempo, pensamos que el proteasoma destru\u00eda sin pensar las prote\u00ednas que est\u00e1n etiquetadas con ubiquitina\u00bb, dijo VerPlank. \u00abNuestro trabajo est\u00e1 comenzando a descubrir que el proteasoma es mucho m\u00e1s inteligente de lo que pens\u00e1bamos y est\u00e1 tomando decisiones a trav\u00e9s de mecanismos que a\u00fan no comprendemos completamente\u00bb. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Prote\u00ednas de membrana mal plegadas eliminadas de las c\u00e9lulas por la ‘reubiquitinasa’ M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Jordan JS VerPlank et al. cGMP a trav\u00e9s de PKG activa los proteasomas 26S y mejora la degradaci\u00f3n de las prote\u00ednas, incluidas las que causan enfermedades neurodegenerativas, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2020). DOI: 10.1073\/pnas.2003277117 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias <\/p>\n Proporcionado por la Escuela de Medicina de Harvard Cita<\/strong>: Los medicamentos para la disfunci\u00f3n er\u00e9ctil pueden ayudar a destruir las c\u00e9lulas mal plegadas proteinas (22 de julio de 2020) consultado el 31 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2020-07-erectil-dysfunction-drugs-cells-misfolded.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Cr\u00e9dito: CC0 Public Domain La acumulaci\u00f3n aberrante de prote\u00ednas mal plegadas es un sello distintivo de una serie de trastornos, incluidas enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson. Los agregados de estas prote\u00ednas t\u00f3xicas causan estragos en la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas, tejidos y \u00f3rganos y, a pesar de la intensa investigaci\u00f3n durante muchas … Continuar leyendo \u00abLos medicamentos para la disfunci\u00f3n er\u00e9ctil pueden ayudar a las c\u00e9lulas a destruir las prote\u00ednas mal plegadas\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-31585","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/31585","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=31585"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/31585\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=31585"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=31585"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=31585"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}