Cr\u00e9dito: CC0 Public Domain <\/p>\n
Un modelo inform\u00e1tico desarrollado por el onc\u00f3logo de la Cl\u00ednica Cleveland, Timothy Chan, MD, Ph.D., y sus colegas, predice con precisi\u00f3n si el punto de control inmunitario bloqueo (ICB) ser\u00e1 eficaz en pacientes diagnosticados con una amplia variedad de c\u00e1nceres. <\/p>\n
La herramienta de pron\u00f3stico, desarrollada con aprendizaje autom\u00e1tico, eval\u00faa m\u00faltiples variables biol\u00f3gicas y cl\u00ednicas en la condici\u00f3n de un paciente individual para predecir el grado de respuesta a los inhibidores del punto de control inmunitario y los resultados de supervivencia. Supera notablemente a los biomarcadores individuales u otras combinaciones de variables desarrolladas hasta ahora.<\/p>\n
Con una mayor validaci\u00f3n, la herramienta eventualmente deber\u00eda ayudar a los onc\u00f3logos a identificar mejor a los pacientes que probablemente se beneficien de la ICB para los cuales se necesitan biomarcadores. Discernir, antes del tratamiento, los pacientes para los que la ICB ser\u00eda ineficaz podr\u00eda reducir los gastos innecesarios y la exposici\u00f3n a posibles efectos secundarios. Tambi\u00e9n podr\u00eda indicar la necesidad de buscar estrategias alternativas, como terapias combinadas.<\/p>\n
\u00abEs importante saber para qu\u00e9 modalidades de tratamiento son m\u00e1s adecuados los pacientes\u00bb, dice el Dr. Chan, director del Centro de Inmunoterapia de la Cl\u00ednica Cleveland. e Inmuno-Oncolog\u00eda de Precisi\u00f3n. \u00abAdem\u00e1s, comprender qui\u00e9n responde y qui\u00e9n no le permite saber a qu\u00e9 apuntar a continuaci\u00f3n, porque esos son factores que impiden la respuesta. Nuestro modelo proporciona una comprensi\u00f3n integral de la diversidad de respuestas entre los pacientes al bloqueo del punto de control inmunitario. Es el primero para ensamblar un conjunto tan grande de variables cl\u00ednicas y gen\u00f3micas que tienen un valor predictivo para la inmunoterapia en numerosos tipos de c\u00e1ncer\u00bb.<\/p>\n
Las complejidades de la respuesta a la inmunoterapia<\/p>\n
Las v\u00edas de los puntos de control inmunitario son c\u00e9lulas inhibidoras Prote\u00ednas de se\u00f1alizaci\u00f3n de superficie como el receptor de muerte celular programada\/ligando 1 (PD-1\/PD-L1) y la mol\u00e9cula 4 asociada a linfocitos T citot\u00f3xicos y su ligando (CTLA-4\/B7-1\/B7-2) que funcionan en conjunto para regulan negativamente la inmunogenicidad mediada por c\u00e9lulas T, manteniendo as\u00ed la autotolerancia y protegiendo contra el da\u00f1o tisular colateral.<\/p>\n
Las c\u00e9lulas cancerosas han desarrollado m\u00faltiples mecanismos para evitar el ataque inmunol\u00f3gico, incluida la regulaci\u00f3n positiva de las v\u00edas reguladoras negativas para exp loit puntos de control inmunitarios mediante la supresi\u00f3n del funcionamiento de las c\u00e9lulas T en el microambiente tumoral.<\/p>\n
La reciente aparici\u00f3n de ICB como una t\u00e1ctica para revivir la vigilancia inmunitaria antitumoral ha sido un avance significativo en el tratamiento del c\u00e1ncer. Los anticuerpos dirigidos a CTLA-4 o PD-1\/PD-L1, los objetivos de control m\u00e1s comunes, han inducido respuestas duraderas en pacientes con algunos c\u00e1nceres en etapa avanzada.<\/p>\n
Sin embargo, ICB no es eficaz en todos los tipos de c\u00e1ncer, e incluso en c\u00e1nceres sensibles, las tasas de eficacia no superan el 50 por ciento, lo que significa que la mitad o m\u00e1s de los pacientes no obtienen un beneficio cl\u00ednico. Estos pacientes experimentan una progresi\u00f3n de la enfermedad al mismo tiempo que incurren en costos sustanciales; el precio de lista del anticuerpo monoclonal anti-PD-1 pembrolizumab, por ejemplo, supera los $10,000 por curso.<\/p>\n
Investigaciones anteriores identificaron algunos biomarcadores y caracter\u00edsticas gen\u00f3micas asociadas con la eficacia de ICB. Pero ning\u00fan factor individual puede considerarse un predictor \u00f3ptimo de los resultados del tratamiento.<\/p>\n
\u00abHa habido un gran impulso para tratar de comprender qu\u00e9 impulsa la respuesta a la inmunoterapia\u00bb, dice el Dr. Chan, cuyo laboratorio en el Memorial Sloan Kettering, antes de su llegada a la Cl\u00ednica Cleveland, realiz\u00f3 descubrimientos fundamentales en esta \u00e1rea, incluido el hallazgo de que los inhibidores de puntos de control inmunitarios finalmente atacan las mutaciones som\u00e1ticas que se desarrollan en los tumores.<\/p>\n
\u00abEse descubrimiento provoc\u00f3 una gran actividad en todo el mundo para estudiar estos neoant\u00edgenos\u00bb, dice. \u00abPero resulta que la carga mutacional es solo una parte de la historia. Nuestra \u00faltima investigaci\u00f3n fue un an\u00e1lisis global imparcial en busca de todos los diferentes factores que pueden estar afectando la respuesta al bloqueo del punto de control inmunitario\u00bb.<\/p>\n
M\u00e1quina de aplicaci\u00f3n learning<\/p>\n
Se ha demostrado que el m\u00e9todo de aprendizaje autom\u00e1tico produce predicciones de resultados confiables derivadas de m\u00faltiples variables aparentemente no relacionadas. El Dr. Chan y sus colegas decidieron aplicarlo al problema de predecir la eficacia del bloqueo del punto de control inmunitario.<\/p>\n
El aprendizaje autom\u00e1tico es una forma de programar una computadora para ejecutar una tarea compleja impulsada por estad\u00edsticas y comparaci\u00f3n con ocurrencias conocidas. El algoritmo de programaci\u00f3n gu\u00eda la revisi\u00f3n de la computadora de un conjunto de datos grande y diverso con el objetivo de identificar patrones y usarlos para predecir resultados o llegar a conclusiones.<\/p>\n
Inicialmente, el programa de computadora (conocido como clasificador) aprende usando un conjunto de datos de entrenamiento. Extrae y clasifica la informaci\u00f3n. A trav\u00e9s de la experiencia iterativa de prueba y error, comparando sus resultados con ejemplos de resultados correctos, el clasificador infiere c\u00f3mo derivar respuestas precisas de manera consistente, mejorando as\u00ed su capacidad predictiva sin instrucciones expl\u00edcitas de los programadores. Luego puede aplicar esta experiencia aprendida a nuevos conjuntos de datos no estructurados.<\/p>\n
Dr. Chan y sus colegas comenzaron reuniendo un conjunto de datos que conten\u00eda informaci\u00f3n cl\u00ednica, tumoral y de secuenciaci\u00f3n gen\u00e9tica de 1479 pacientes con 16 tipos diferentes de c\u00e1ncer: c\u00e1ncer de pulm\u00f3n de c\u00e9lulas no peque\u00f1as (36 por ciento), melanoma (13 por ciento), renal (6 por ciento), c\u00e1ncer de vejiga (6 por ciento), cabeza y cuello (5 por ciento), sarcoma (5 por ciento), endometrial (4 por ciento), g\u00e1strico (4 por ciento), hepatobiliar (4 por ciento), c\u00e1ncer de pulm\u00f3n de c\u00e9lulas peque\u00f1as (3 por ciento), c\u00e1ncer colorrectal (3 por ciento ), esof\u00e1gico (3 por ciento), pancre\u00e1tico (2 por ciento), mesotelioma (2 por ciento), ov\u00e1rico (2 por ciento) y mamario (2 por ciento). Los pacientes fueron tratados con inhibidores de PD-1\/PD-L1, bloqueo de CTLA-4 o una combinaci\u00f3n de ambos. Un total de 409 pacientes (28 por ciento) respondieron a ICB ya sea parcial o completamente; 1,070 (72 por ciento) no respondieron, lo que significa que experimentaron una enfermedad estable o progresiva.<\/p>\n
Luego, los investigadores aplicaron un algoritmo conocido como bosque aleatorio, un enfoque que se compone de m\u00faltiples \u00e1rboles de decisiones individuales que operan juntos para mejorar la precisi\u00f3n predictiva del programa.<\/p>\n
Su clasificador de bosque aleatorio incorpor\u00f3 16 variables gen\u00f3micas, moleculares, cl\u00ednicas y demogr\u00e1ficas, algunas de las cuales han demostrado estar asociadas con la respuesta ICB. Las variables fueron carga mutacional del tumor, fracci\u00f3n de alteraci\u00f3n del n\u00famero de copias, divergencia evolutiva del ant\u00edgeno leucocitario humano clase I (HLA-I), p\u00e9rdida del estado de heterocigosidad en HLA-I, estado de inestabilidad de microsat\u00e9lites, proporci\u00f3n de neutr\u00f3filos a linfocitos en sangre, estadio del tumor al inicio del tratamiento con ICB, tipo de f\u00e1rmaco con ICB, \u00edndice de masa corporal, sexo, edad al inicio del tratamiento con ICB, tipo de c\u00e1ncer, si el paciente recibi\u00f3 quimioterapia antes del ICB y niveles sangu\u00edneos de alb\u00famina, plaquetas y hemoglobina.<\/p>\n
Los investigadores refinaron su clasificador aplic\u00e1ndolo a una submuestra aleatoria de entrenamiento del conjunto de datos original, luego probaron su capacidad predictiva en una segunda submuestra.<\/p>\n
El clasificador entrenado puede proporcionar una predicci\u00f3n espec\u00edfica del c\u00e1ncer de la probabilidad de respuesta de un paciente individual a la ICB, basada en el poder predictivo agregado de los 16 factores cl\u00ednicos, moleculares, demogr\u00e1ficos y gen\u00f3micos seleccionados. Tambi\u00e9n puede cuantificar cu\u00e1nto contribuye cada uno de esos factores a la variaci\u00f3n en la respuesta entre los pacientes.<\/p>\n
El clasificador revel\u00f3 que la variable que ejerce la mayor influencia en la respuesta del ICB es la carga mutacional del tumor, seguida de cerca por el historial de quimioterapia del paciente. . Sorprendentemente, los tres marcadores sangu\u00edneos seleccionados incluidos en el clasificador de los niveles de alb\u00famina, plaquetas y hemoglobina, que son indicativos de la salud general de un paciente, tambi\u00e9n ten\u00edan un fuerte valor predictivo, no solo para pronosticar la supervivencia general de un paciente (como hab\u00edan establecido algunos estudios previos), sino tambi\u00e9n para la supervivencia real. respuesta radiogr\u00e1fica al tratamiento ICB en s\u00ed.<\/p>\n
\u00abNo esper\u00e1bamos que algunos de estos factores fueran realmente importantes para la reducci\u00f3n del tumor\u00bb, dice el Dr. Chan. \u00abEncontrar los niveles de alb\u00famina en el n.\u00b0 3 es sorprendente. La forma en que todas estas variables funcionan juntas es realmente la clave aqu\u00ed. Este modelo muestra que, en lugar de un \u00fanico biomarcador predictivo, nos dirigimos hacia un nomograma multifactorial para uso cl\u00ednico\u00bb. \/p> <\/p>\n
Juzgando el desempe\u00f1o del modelo<\/p>\n
Para medir qu\u00e9 tan bien funcion\u00f3 su modelo, el Dr. Chan y sus colegas compararon sus predicciones con las de otras dos herramientas de pron\u00f3stico:<\/p>\n
El modelo original totalmente integrado demostr\u00f3 ser muy preciso y super\u00f3 significativamente tanto la carga de mutaci\u00f3n tumoral como el modelo de variable reducida en la predicci\u00f3n de ICB respondedores y no respondedores en todos los tipos de c\u00e1ncer. Las predicciones del modelo completamente integrado de supervivencia libre de progresi\u00f3n y general fueron significativamente m\u00e1s precisas que las de la carga mutacional del tumor o el modelo de variable reducida.<\/p>\n
Cuando se prob\u00f3 sola, ninguna de las variables individuales en el modelo original podr\u00eda igualar el poder predictivo del modelo totalmente integrado, lo que indica a los investigadores que esos factores se combinan de forma no lineal para lograr su precisi\u00f3n.<\/p>\n
\u00abEl modelo funciona bien, independientemente del tipo de c\u00e1ncer que se est\u00e9 tratando\u00bb. evaluado, lo que demuestra que estos puntos en com\u00fan son lo importante\u00bb, dice el Dr. Chan. \u00abEstos son factores primarios que afectan la respuesta del ICB. Los factores pueden tener un peso un poco diferente de un c\u00e1ncer a otro, pero es casi como un lenguaje com\u00fan\u00bb para la predicci\u00f3n de la respuesta.<\/p>\n
En comparaci\u00f3n con la carga mutacional del tumor solo, el modelo completamente integrado se desempe\u00f1\u00f3 mejor de manera constante seg\u00fan lo medido por la sensibilidad, la especificidad, la precisi\u00f3n y el valor predictivo positivo y negativo.<\/p>\n
La superioridad predictiva del modelo sobre la carga mutacional del tumor podr\u00eda ser particularmente importante al tomar decisiones de tratamiento que involucren a pacientes con baja tumores con carga de mutaci\u00f3n. \u00abExisten ciertos tipos de enfermedades, como los sarcomas o el c\u00e1ncer de vejiga o tumores m\u00e1s raros, en los que los m\u00e9dicos realmente no tienen la capacidad de detectar qu\u00e9 pacientes es probable que respondan excepcionalmente a la inmunoterapia\u00bb, dice el Dr. Chan. \u00abEste modelo se extiende sobre el valor predictivo de la carga mutacional. Por lo tanto, podr\u00edamos encontrar grupos de pacientes que hoy en d\u00eda no ser\u00edan tratados con inmunoterapias, pero que en realidad podr\u00edan aprovecharlos y tener cierto \u00e9xito\u00bb.<\/p>\n
El camino hacia el uso cl\u00ednico y la predicci\u00f3n mejorada<\/p>\n
Tomados en conjunto, los resultados positivos respaldan el avance para probar el modelo en un ensayo cl\u00ednico con una cohorte grande y diversa de pacientes con c\u00e1ncer, dice el Dr. Chan. Eso deber\u00eda proporcionar una evaluaci\u00f3n m\u00e1s precisa de su rendimiento en un entorno del mundo real.<\/p>\n
\u00abEstamos en conversaciones con empresas de diagn\u00f3stico de gen\u00f3mica para explorar el desarrollo de esto en un producto\u00bb, dice. \u00abUno podr\u00eda convertir el modelo predictivo en un diagn\u00f3stico complementario en un ensayo cl\u00ednico de un agente de inmunoterapia\u00bb, como se hizo con la carga tumoral mutacional como diagn\u00f3stico complementario para identificar a los pacientes con tumores s\u00f3lidos irresecables o metast\u00e1sicos que podr\u00edan beneficiarse del tratamiento con pembrolizumab. \u00abSi el modelo es predictivo en un ensayo cl\u00ednico prospectivo, el siguiente paso es solicitar la aprobaci\u00f3n de la FDA\u00bb.<\/p>\n
Mientras tanto, a medida que avanza el conocimiento de los factores que afectan la respuesta del ICB, el Dr. Chan dice que la precisi\u00f3n predictiva del modelo podr\u00eda mejorarse utilizando el aprendizaje autom\u00e1tico para evaluar el poder combinatorio de predictores potenciales adicionales. Estos podr\u00edan incluir caracter\u00edsticas moleculares del microambiente tumoral, la composici\u00f3n del microbioma, la diversidad del repertorio de receptores de c\u00e9lulas T, alteraciones gen\u00f3micas tumorales espec\u00edficas o mutaciones asociadas con la resistencia a ICB y datos transcript\u00f3micos. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Un estudio encuentra que una alta carga de mutaciones tumorales predice la respuesta a la inmunoterapia en algunos c\u00e1nceres, pero no en todos. M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Diego Chowell et al, Predicci\u00f3n mejorada de la eficacia del bloqueo del punto de control inmunitario en m\u00faltiples tipos de c\u00e1ncer, Nature Biotechnology (2021). DOI: 10.1038\/s41587-021-01070-8 Proporcionado por Cleveland Clinic Cita<\/strong>: El modelo de aprendizaje autom\u00e1tico usa datos cl\u00ednicos y gen\u00f3micos para predecir la efectividad del bloqueo del punto de control inmunitario (4 de noviembre de 2021) consultado el 29 de agosto de 2022 en https :\/\/medicalxpress.com\/news\/2021-11-machine-clinical-genomic-immune-checkpoint.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Cr\u00e9dito: CC0 Public Domain Un modelo inform\u00e1tico desarrollado por el onc\u00f3logo de la Cl\u00ednica Cleveland, Timothy Chan, MD, Ph.D., y sus colegas, predice con precisi\u00f3n si el punto de control inmunitario bloqueo (ICB) ser\u00e1 eficaz en pacientes diagnosticados con una amplia variedad de c\u00e1nceres. La herramienta de pron\u00f3stico, desarrollada con aprendizaje autom\u00e1tico, eval\u00faa m\u00faltiples variables … Continuar leyendo \u00abEl modelo de aprendizaje autom\u00e1tico utiliza datos cl\u00ednicos y gen\u00f3micos para predecir la efectividad del bloqueo del punto de control inmunitario\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-3264","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3264","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=3264"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3264\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=3264"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=3264"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=3264"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}