Un grupo de c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de mama experimentando muerte celular programada IM\u00c1GENES DE BIENVENIDAS, ANNIE CAVANAGH<\/p>\n
El descubrimiento del exitoso gen supresor de tumores c\u00e1ncer de mama 1, aparici\u00f3n temprana <\/em>(BRCA1<\/em>) a principios de la d\u00e9cada de 1990 fue un gran avance para desentra\u00f1ar la gen\u00e9tica de los c\u00e1nceres hereditarios comunes, como el de mama y el de ovario. Sin embargo, despu\u00e9s de casi dos d\u00e9cadas de investigaci\u00f3n, el misterio a\u00fan rodea el mecanismo que emplea el producto proteico BRCA1’s <\/em>para suprimir el crecimiento tumoral.<\/p>\n En un nuevo estudio publicado hoy (27 de octubre) en Los investigadores de Science<\/em> vincularon esta funci\u00f3n crucial a una regi\u00f3n espec\u00edfica de la prote\u00edna conocida como dominios BRCT: dos tramos casi id\u00e9nticos, de alrededor de 90 amino\u00e1cidos de largo, que se encuentran hacia el extremo carboxilo de la prote\u00edna y est\u00e1n responsable de unir prote\u00ednas fosforiladas.<\/p>\n “Es un estudio muy importante” dijo Steve Smerdon, bi\u00f3logo estructural del Instituto Nacional de Investigaci\u00f3n M\u00e9dica del Reino Unido, que no particip\u00f3 en la investigaci\u00f3n. “Es’…<\/p>\n Desde su descubrimiento, BRCA1<\/em> se ha asociado con muchos procesos celulares, incluida la regulaci\u00f3n transcripcional, la remodelaci\u00f3n de la cromatina, el control del ciclo celular y la reparaci\u00f3n de dobles cadena de ADN se rompe.<\/p>\n Los investigadores han relacionado m\u00e1s de 1.500 mutaciones en BRCA1<\/em> con un mayor riesgo de desarrollar c\u00e1ncer de aparici\u00f3n temprana en humanos. Si bien la mayor\u00eda de estas son mutaciones de cambio de marco y sin sentido que dan como resultado una prote\u00edna severamente truncada y no funcional, una minor\u00eda son mutaciones puntuales que sustituyen un solo amino\u00e1cido en la prote\u00edna BRCA1 de 1863 amino\u00e1cidos de longitud.<\/p>\n Los investigadores han notado que muchas de estas mutaciones puntuales se agrupan en dos regiones de BRCA1<\/em>: los dominios BRCT en el extremo carboxilo de la prote\u00edna y una regi\u00f3n de unos 110 amino\u00e1cidos de largo en el extremo opuesto del prote\u00edna conocida como dominio RING. Se sabe que este \u00faltimo se une a la prote\u00edna BARD1 (prote\u00edna 1 del dominio RING asociado a BRCA1) y forma un complejo que ayuda a unir la ubiquitina a las prote\u00ednas.<\/p>\n Estructura de la prote\u00edna BRCA1 BANCO DE DATOS DE PROTE\u00cdNAS <\/p>\n Mientras que tanto el BRCT como el Los dominios RING se han implicado en la supresi\u00f3n de tumores, los investigadores de c\u00e1ncer de la Universidad de Columbia, Thomas Ludwig y Richard Baer, que dirigieron el estudio actual, quer\u00edan descubrir definitivamente si era la uni\u00f3n de prote\u00ednas fosforiladas por los dominios BRCT, la capacidad de ubiquitinaci\u00f3n del dominio RING. , o ambos, que estaban ayudando a mantener a raya el c\u00e1ncer.<\/p>\n Para investigar esto, los investigadores dise\u00f1aron ratones en los que una de las dos copias del gen BRCA1<\/em> albergaba una mutaci\u00f3n que reemplaz\u00f3 una isoleucina en el dominio RING con una alanina. Si bien esta mutaci\u00f3n a\u00fan permit\u00eda que BRCA1 se uniera a BARD1 (que es necesario para la estabilidad de ambas prote\u00ednas), perjudic\u00f3 la capacidad enzim\u00e1tica de los complejos para ubiquitinarse.<\/p>\n Luego, los investigadores eliminaron el alelo normal en las gl\u00e1ndulas mamarias epiteliales. de los ratones, por lo tanto, las c\u00e9lulas de este tejido solo portaban el BRCA1<\/em> mutado. Este procedimiento model\u00f3 lo que ocurre en humanos con mutaciones en BRCA1<\/em>, que siempre portan una buena copia del gen, pero que presumiblemente desarrollan tumores a partir de c\u00e9lulas que pierden la buena copia.<\/p>\n A sus Sorpresa, encontraron que estos ratones no eran diferentes a los ratones de tipo salvaje. No desarrollaron tumores ni mostraron crecimientos aberrantes. Por el contrario, los ratones con una mutaci\u00f3n que deforma gravemente BRCA1 desarrollan tumores 15 meses despu\u00e9s de que se elimine su copia buena de BRCA1<\/em>.<\/p>\n Adem\u00e1s, cuando el BRCA1 bueno<\/em> copia fue eliminada en el p\u00e1ncreas de ratones que portaban la mutaci\u00f3n BRCA1<\/em> en el dominio RING, adem\u00e1s de mutaciones causantes de c\u00e1ncer en los genes p53 <\/em> y Kras, <\/em>los ratones desarrollaron tumores con la misma velocidad y patolog\u00eda que los ratones con mutaciones en p53 <\/em>y Kras <\/em>solo lo que sugiere que la falta de actividad de la ubiquitina ligasa del dominio RING no jug\u00f3 ning\u00fan papel en tumorig\u00e9nesis.<\/p>\n Descubrimos que no necesitamos la actividad enzim\u00e1tica [del dominio RING] en las c\u00e9lulas para ninguna de las funciones atribuidas a BRCA1<\/em>, lo cual fue muy sorprendente y totalmente inesperado, Ludwig dijo.<\/p>\n Curiosamente, los ratones macho homocigotos para la mutaci\u00f3n del dominio RING BRCA1<\/em> resultaron est\u00e9riles. As\u00ed que claramente hay una funci\u00f3n importante para la ubiquitina ligasa, al menos durante la espermatog\u00e9nesis, agreg\u00f3 Ludwig.<\/p>\n Pero los ratones con una mutaci\u00f3n puntual en el dominio BRCT, que perjudic\u00f3 la capacidad de BRCA1 para unirse al grupo fosfato de las prote\u00ednas fosforiladas , desarrollaron tumores en las gl\u00e1ndulas mamarias y el p\u00e1ncreas despu\u00e9s de que se anulara el alelo BRCA1<\/em> de tipo salvaje.<\/p>\n Estos ratones desarrollan tumores casi tan r\u00e1pido como los ratones con mutaciones nulas en BRCA1, Baer dijo, lo que sugiere que la uni\u00f3n de BRCA1 a otras prote\u00ednas fosforiladas es fundamental para la supresi\u00f3n tumoral.<\/p>\n De hecho, las prote\u00ednas que se sabe que se unen a los dominios BRCT de BRCA1 como Abraxas, BACH1 y CtIP<\/em>son todos involucrados en el proceso de reparaci\u00f3n del ADN. Esto encaja con la opini\u00f3n predominante de que la reparaci\u00f3n defectuosa del ADN por un BRCA1<\/em> mutado da como resultado una inestabilidad gen\u00f3mica, que en \u00faltima instancia conduce a la tumorig\u00e9nesis.<\/p>\n Pero eso no quiere decir que el dominio RING de BRCA1 no es importante, dijo Mark Glover, bi\u00f3logo estructural de la Universidad de Alberta que no particip\u00f3 en el estudio. Aunque la actividad de la ubiquitina ligasa de los dominios sigue siendo un misterio y no parece estar involucrada en la supresi\u00f3n de tumores, el dominio RING juega un papel crucial en la uni\u00f3n de BRCA1 a BARD1, una interacci\u00f3n que tambi\u00e9n funciona en la supresi\u00f3n de tumores.<\/p>\n Dada la cantidad de personas interesadas en BRCA1<\/em>, desde m\u00e9dicos hasta bi\u00f3logos estructurales, este estudio tendr\u00e1 un gran impacto en la comprensi\u00f3n no solo de las funciones de supresi\u00f3n tumoral de BRCA1, Smerdon dijo, pero tambi\u00e9n probablemente nos dar\u00e1 algunas ideas sobre c\u00f3mo funcionan a nivel molecular otros supresores de tumores que se sabe que act\u00faan junto con BRCA1.<\/p>\n R. Shakya, et. al., la supresi\u00f3n del tumor BRCA1 depende de la uni\u00f3n de la fosfoprote\u00edna BRCT, pero no de su actividad ligasa E3, Science, <\/em>525-8, 2011.<\/strong><\/p>\n Reciba acceso completo a m\u00e1s de 35 a\u00f1os de archivos<\/strong>, as\u00ed como a TS Digest<\/em><\/strong>, ediciones digitales de The Scientist<\/em><\/strong>, art\u00edculos<\/strong> y mucho m\u00e1s. \u00danase gratis hoy \u00bfYa es miembro? 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