GUNTER PUSCHLos investigadores han informado resultados prometedores de dos ensayos de terapia g\u00e9nica para el tratamiento de dos enfermedades raras diferentes. El equipo us\u00f3 vectores lentivirales para intercambiar genes defectuosos por copias de trabajo en cultivos de los pacientes’ propias c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas (HSC, por sus siglas en ingl\u00e9s), c\u00e9lulas que maduran en todos los diferentes tipos de c\u00e9lulas sangu\u00edneas, antes de transfundir las c\u00e9lulas corregidas nuevamente a los pacientes. En ambos ensayos, 18 a 32 meses despu\u00e9s del tratamiento, un alto porcentaje de pacientes’ las c\u00e9lulas sangu\u00edneas se corrigieron gen\u00e9ticamente y se detuvo la progresi\u00f3n de la enfermedad.<\/p>\n
Adem\u00e1s, no hubo evidencia de que el vector haya entregado su carga gen\u00e9tica en el genoma del hu\u00e9sped de una manera que pueda causar leucemia, un resultado que ha estremecido ensayos previos de terapia g\u00e9nica humana con vectores retrovirales.<\/p>\n
Aunque los investigadores reconocen que se requieren seguimientos a m\u00e1s largo plazo, los dos estudios, ambos publicados hoy (11 de julio) en Science<\/em>—indican que la terapia g\u00e9nica lentiviral es segura y…<\/p>\n Ahora tenemos una amplia ingenier\u00eda de hematopoyesis en humanos con lo que parece ser una integraci\u00f3n segura [de genes terap\u00e9uticos], dijo Luigi Naldini, director del San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy (TIGET) en Mil\u00e1n, Italia, y coautor de ambos art\u00edculos.<\/p>\n Me alegr\u00f3 mucho ver estos dos art\u00edculos, ya que son muy alentadores, se\u00f1al\u00f3 Patrick Aubourg, neur\u00f3logo pedi\u00e1trico y experto en terapia g\u00e9nica del INSERM en Par\u00eds, Fran ce, que no particip\u00f3 en los \u00faltimos estudios. El trabajo realmente muestra que este enfoque, con mejoras en los vectores virales, est\u00e1 llegando a una etapa en la que puede considerarse un tratamiento v\u00e1lido para una serie de enfermedades.<\/p>\n La terapia g\u00e9nica ex vivo podr\u00eda utilizarse potencialmente. para tratar una variedad de enfermedades, pero hasta hace poco la aplicaci\u00f3n cl\u00ednica del enfoque se ha visto frenada por problemas con la eficiencia y seguridad de la transferencia de genes. Una preocupaci\u00f3n importante con la terapia g\u00e9nica ha sido su propensi\u00f3n a causar c\u00e1ncer. La raz\u00f3n es que los virus integran su material gen\u00e9tico casi al azar en el genoma del hu\u00e9sped, por lo que las secuencias promotoras introducidas junto con los genes terap\u00e9uticos a veces pueden activar un gen cancer\u00edgeno cercano.<\/p>\n Para superar estos obst\u00e1culos, los investigadores han vuelto a vectores basados en lentivirus, que han modificado no solo para mejorar la eficiencia de la transferencia g\u00e9nica, sino tambi\u00e9n para evitar la activaci\u00f3n de genes causantes de c\u00e1ncer al cargar el vector con secuencias promotoras autoinactivantes que inducen exclusivamente la expresi\u00f3n del gen terap\u00e9utico . <\/p>\n En 2009, Aubourg y sus colegas publicaron los resultados de un ensayo pionero en el que utilizaron terapia g\u00e9nica basada en lentivirus en HSC por primera vez para tratar la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD), una enfermedad neurodegenerativa que Afecta a varones j\u00f3venes. Aproximadamente 2 a\u00f1os despu\u00e9s del tratamiento, muchas de las c\u00e9lulas inmunitarias de los pacientes portaban el gen corregido y la progresi\u00f3n de la enfermedad se hab\u00eda detenido por completo. Adem\u00e1s, los investigadores observaron una amplia gama de ubicaciones de integraci\u00f3n de genes en las c\u00e9lulas, una se\u00f1al de que los genes causantes de c\u00e1ncer no se hab\u00edan activado. Si lo hubieran hecho, las c\u00e9lulas cancerosas habr\u00edan proliferado m\u00e1s que las dem\u00e1s, lo que significa que la ubicaci\u00f3n de inserci\u00f3n que activ\u00f3 el oncog\u00e9n se mostrar\u00eda en la mayor\u00eda de las c\u00e9lulas modificadas.<\/p>\n Ese fue un avance significativo con respecto a los m\u00e9todos anteriores. porque mostr\u00f3 una transferencia de genes m\u00e1s eficiente y segura, dijo Naldini. Pero se necesitaban m\u00e1s demostraciones para trasladar la terapia g\u00e9nica ex vivo del laboratorio a la cl\u00ednica, agreg\u00f3.<\/p>\n En los \u00faltimos estudios, Naldini y sus colegas muestran que las mejoras adicionales en el dise\u00f1o de vectores lentivirales aumentan el n\u00famero de gen\u00e9ticamente c\u00e9lulas modificadas. En el primer ensayo, un equipo dirigido por Alessandra Biffi de TIGET trat\u00f3 a tres ni\u00f1os con un raro trastorno de almacenamiento lisosomal llamado leucodistrofia metacrom\u00e1tica (MLD), una enfermedad neurodegenerativa causada por mutaciones en el gen que produce la enzima arilsulfatasa A (ARSA). Actualmente no existe un tratamiento exitoso para MLD y los pacientes generalmente mueren dentro de unos pocos a\u00f1os.<\/p>\n Los investigadores transfirieron un gen ARSA<\/em> funcional a HSC tomadas de nueve pacientes con MLD presintom\u00e1ticos. Los an\u00e1lisis realizados 2 a\u00f1os despu\u00e9s del tratamiento con las HSC modificadas en un paciente, y despu\u00e9s de 18 meses en otros dos pacientes, revelaron que el 4580 por ciento de las c\u00e9lulas sangu\u00edneas portaban el gen funcional. La enzima estaba presente en niveles normales y saludables en estas c\u00e9lulas y en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo, donde antes faltaba por completo. Adem\u00e1s, mucho despu\u00e9s de que los s\u00edntomas se hubieran manifestado normalmente, la progresi\u00f3n de la enfermedad se hab\u00eda detenido en seco. En esta etapa, el paciente normalmente tiene da\u00f1o cerebral o est\u00e1 muerto, dijo Naldini, pero en cambio est\u00e1 vivo y prosperando.<\/p>\n En un estudio separado, un grupo dirigido por TIGET Alessandro Aiuti us\u00f3 el mismo enfoque para tratar a tres ni\u00f1os con S\u00edndrome de Wiskott-Aldrich (WAS), un raro trastorno de inmunodeficiencia causado por mutaciones en el gen que codifica una prote\u00edna llamada WASP. Los an\u00e1lisis realizados 2032 meses despu\u00e9s del tratamiento mostraron que el 2025 por ciento de las c\u00e9lulas sangu\u00edneas objetivo se corrigieron gen\u00e9ticamente; el sistema inmunol\u00f3gico se hab\u00eda restaurado en gran medida en los tres pacientes; y los s\u00edntomas, como infecciones recurrentes de eczema, se redujeron o desaparecieron por completo.<\/p>\n De manera crucial, en ambos estudios, los an\u00e1lisis moleculares de los patrones de integraci\u00f3n de genes en la progenie de HSC no mostraron evidencia de que el vector activara oncogenes. Estos vectores lentivirales no parecen tener el mismo problema que vimos con los vectores retrovirales; esta es una buena evidencia de que son m\u00e1s seguros, dijo Naldini, aunque enfatiz\u00f3 que se necesitan m\u00e1s seguimientos y ensayos a mayor escala.<\/p>\n Aubourg estuvo de acuerdo. Por supuesto, preferir\u00edamos tener un vector que se integre en el genoma del hu\u00e9sped en un lugar donde sabemos que no habr\u00e1 efectos adversos, dijo. Pero por ahora, tenemos luz verde, parece seguro. Con estos vectores lentivirales mejorados, la terapia g\u00e9nica ya no deber\u00eda asustar a la gente.<\/p>\n A. Biffi et al., <\/strong>Beneficio terap\u00e9utico en leucodistrofia metacrom\u00e1tica mediante terapia g\u00e9nica con c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas lentivirales, Science<\/em>, doi:<\/strong>10.1126\/science.1233158, 2013 .<\/strong><\/p>\n A. Aiuti et al., <\/strong>Terapia g\u00e9nica de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas lentivirales en pacientes con s\u00edndrome de Wiskott-Aldrich, Science<\/em>, doi:10.1126\/science.1233151, 2013. <\/strong><\/p>\n <\/p>\n Reciba acceso completo a m\u00e1s de 35 a\u00f1os de archivos<\/strong>, as\u00ed como a TS Digest<\/em><\/strong>, ediciones digitales de The \u00a1Cient\u00edfico<\/em><\/strong>, art\u00edculos destacados<\/strong> y mucho m\u00e1s!\u00danase gratis hoy \u00bfYa es miembro?Inicie sesi\u00f3n aqu\u00ed<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" GUNTER PUSCHLos investigadores han informado resultados prometedores de dos ensayos de terapia g\u00e9nica para el tratamiento de dos enfermedades raras diferentes. 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