Receptor de estr\u00f3genoWIKIPEDIA, BOGHOG2El estr\u00f3geno est\u00e1 tan \u00edntimamente relacionado con el c\u00e1ncer de mama que los medicamentos que interrumpen las acciones de la hormona se han convertido en tratamientos de primera l\u00ednea para la enfermedad. Estas llamadas “terapias hormonales” incluyen el tamoxifeno y el fulvestrant, que bloquean directamente el receptor de estr\u00f3geno (RE), y los inhibidores de la aromatasa como el anastrozol, que evitan que el cuerpo produzca estr\u00f3geno en primer lugar.<\/p>\n
Estos medicamentos han tenido un \u00e9xito incre\u00edble, pero por razones que a\u00fan no est\u00e1n claros, los pacientes a menudo desarrollan resistencia a ellos, especialmente cuando sus tumores migran (hacen met\u00e1stasis) a otros \u00f3rganos.<\/p>\n
Ahora, dos equipos independientes han descubierto que las mutaciones en ESR1, el gen que codifica el ER, podr\u00eda ser una ruta importante hacia la resistencia. Sus resultados, publicados hoy (3 de noviembre) en Nature Genetics<\/em>, reivindican d\u00e9cadas de trabajo de otros cient\u00edficos y revelan nuevas pistas sobre la biolog\u00eda b\u00e1sica del c\u00e1ncer de mama. Tambi\u00e9n sugieren que los investigadores podr\u00edan ser capaces de tratar los tumores resistentes que albergan estas mutaciones mediante el desarrollo…<\/p>\n Los dos equipos, dirigidos respectivamente por Sarat Chandarlapaty en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center y Arul Chinnaiyan en la Universidad de Michigan, analiz\u00f3 muestras de tumores de pacientes con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico que hab\u00edan reca\u00eddo despu\u00e9s de meses de terapia hormonal. Ambos grupos encontraron que estos tumores ten\u00edan con frecuencia mutaciones en ESR1, todo lo cual afectaba la parte del RE que reconoce el dominio de uni\u00f3n al ligando del estr\u00f3geno. Los estudios son bastante complementarios, dijo Chinnaiyan.<\/p>\n Estas mutaciones claramente son reproducibles, dijo V. Craig Jordan de la Universidad de Georgetown, quien fue el primero en descubrir las propiedades del tamoxifeno. He revisado otros dos art\u00edculos que han encontrado lo mismo, por lo que obtuvimos una r\u00e1faga de actividad y resultados consistentes de m\u00faltiples grupos.<\/p>\n Las mutaciones que identificaron los dos equipos convierten a ESR1 en un oncog\u00e9n promotor del c\u00e1ncer. Bloquean la sala de emergencias en un estado permanentemente activo, de modo que impulsa el crecimiento de las c\u00e9lulas tumorales sin necesidad de estr\u00f3geno. Esto explica por qu\u00e9 estos tumores se vuelven resistentes a los inhibidores de la aromatasa, privarlos de estr\u00f3geno ya no importa. <\/p>\n Sin embargo, los tumores con estas mutaciones en ESR1 siguen siendo susceptibles al tamoxifeno y otros f\u00e1rmacos que bloquean el RE directamente. Pero parece que se necesitan dosis m\u00e1s altas del f\u00e1rmaco para inhibir por completo estos mutantes ER altamente activos, y es posible que esos tipos de dosis no se puedan lograr o usar en humanos, dijo Chandarlapaty. Es revelador que muchos de los pacientes con estas mutaciones finalmente experimentaron una progresi\u00f3n de la enfermedad, a pesar de estar tomando antagonistas de ER como el tamoxifeno.<\/p>\n Otros cient\u00edficos est\u00e1n encantados de que los nuevos resultados finalmente hayan confirmado una investigaci\u00f3n cuestionada durante mucho tiempo. Por ejemplo, en 1997, Suzanne Fuqua del Baylor College of Medicine en Houston, Texas, mostr\u00f3 que una mujer con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico ten\u00eda una mutaci\u00f3n en el dominio de uni\u00f3n a ligandos de ESR1. Pero otros grupos no lograron detectar la misma mutaci\u00f3n, y algunos se preguntaron si el resultado de Fuquas era una anomal\u00eda.<\/p>\n Pero Chandarlapaty dijo que otros no lograron detectar esa aberraci\u00f3n porque estaban analizando principalmente tumores primarios y no metast\u00e1sicos. Tanto \u00e9l como Chinnaiyan demostraron que sus pacientes no ten\u00edan mutaciones en ESR1 cuando sus tumores estaban confinados a sus senos, y que estas mutaciones generalmente eran raras entre los tumores primarios. Las mutaciones se vuelven mucho m\u00e1s comunes despu\u00e9s de que los tumores se propagan. El equipo de Chinnaiyan las encontr\u00f3 en seis de 11 pacientes con met\u00e1stasis, mientras que el equipo de Chandarlapaty las encontr\u00f3 en 14 de 80.<\/p>\n He pasado mi carrera generando datos para convencer a mis colegas investigadores de la existencia de estas mutaciones y su importante papel en la evoluci\u00f3n del c\u00e1ncer de mama, dijo Fuqua. Es emocionante que mi trabajo original haya sido confirmado por otros, y no ser\u00e1 visto como algo at\u00edpico.<\/p>\n Jordan tambi\u00e9n est\u00e1 complacido. Hace doce a\u00f1os, demostr\u00f3 que un tumor de mama desarroll\u00f3 resistencia al tamoxifeno en condiciones de laboratorio debido a una mutaci\u00f3n en su RE, espec\u00edficamente, en el amino\u00e1cido 351. Desde entonces, hemos tenido alrededor de 10 publicaciones que muestran que este es un amino\u00e1cido gobernador que controla la actividad de los estr\u00f3genos y los antiestr\u00f3genos, dijo. Y el equipo de Chandarlapatys descubri\u00f3 que varias de las mutaciones de ESR1 que identificaron afectan a este mismo amino\u00e1cido. Estaba tan emocionado que no pod\u00eda dormir, agreg\u00f3 Jordan.<\/p>\n Mientras tanto, Matthew Ellis de la Universidad de Washington en St. Louis inform\u00f3 resultados similares en septiembre, despu\u00e9s de estudiar tumores de mama metast\u00e1sicos humanos que hab\u00eda injertado en ratones. Su equipo demostr\u00f3 que en estos tumores, ESR1 se ve afectado por tres tipos de cambios gen\u00e9ticos, mutaciones en el dominio de uni\u00f3n al ligando, amplificaciones que aumentan su n\u00famero de copias y translocaciones que lo desplazan a una parte diferente del genoma. Voy a [la] cl\u00ednica todos los d\u00edas y trato a personas con c\u00e1ncer de mama ER positivo, dijo Ellis. Hab\u00eda muchos misterios en torno al tratamiento de estos pacientes que estos art\u00edculos, junto con nuestro trabajo, est\u00e1n empezando a resolver.<\/p>\n Estos descubrimientos ya pueden ser \u00fatiles para los m\u00e9dicos. Puede ser posible evaluar a los pacientes que reciben terapias hormonales para mutaciones de ESR1 y cambiar sus tratamientos para evitar cualquier resistencia creciente. Creo que el an\u00e1lisis de mutaciones de ER en tumores metast\u00e1sicos probablemente se generalice y se utilice para tomar decisiones sobre tratamientos hormonales, dijo Fuqua. Es gratificante saber que los pacientes finalmente se beneficiar\u00e1n de estos estudios.<\/p>\n S. Li et al., Variantes de ESR1 resistentes a la terapia endocrina reveladas por la caracterizaci\u00f3n gen\u00f3mica de xenoinjertos derivados del c\u00e1ncer de mama, Cell Reports<\/em>, 4: 1116-1130, 2013.<\/strong><\/p>\n DR Robinson et al., <\/strong>Activaci\u00f3n de mutaciones ESR1 en c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico <\/strong>resistente a hormonas, Nature Genetics<\/em>, <\/strong>doi:10.1038\/ng.2823, 2013.<\/strong><\/p>\n W. Toy et al., <\/strong>Mutaciones en el dominio de uni\u00f3n al ligando ESR1 en <\/strong>c\u00e1ncer de mama resistente a hormonas, Nature Genetics<\/em>, <\/strong>doi :10.1038\/ng.2822, 2013.<\/strong><\/p>\n Reciba acceso completo a m\u00e1s de 35 a\u00f1os de archivos<\/strong>, as\u00ed como a TS Digest<\/em><\/strong>, ediciones digitales de El cient\u00edfico<\/em><\/strong>, art\u00edculos destacados<\/strong>, \u00a1y mucho m\u00e1s!\u00danase gratis hoy \u00bfYa es miembro?Inicie sesi\u00f3n aqu\u00ed<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Receptor de estr\u00f3genoWIKIPEDIA, BOGHOG2El estr\u00f3geno est\u00e1 tan \u00edntimamente relacionado con el c\u00e1ncer de mama que los medicamentos que interrumpen las acciones de la hormona se han convertido en tratamientos de primera l\u00ednea para la enfermedad. 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