{"id":34657,"date":"2022-09-01T04:30:02","date_gmt":"2022-09-01T09:30:02","guid":{"rendered":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/frustrar-la-persistencia\/"},"modified":"2022-09-01T04:30:02","modified_gmt":"2022-09-01T09:30:02","slug":"frustrar-la-persistencia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/frustrar-la-persistencia\/","title":{"rendered":"Frustrar la persistencia"},"content":{"rendered":"

MRSAFLICKR, NIIAIDLa resistencia bacteriana a los antibi\u00f3ticos est\u00e1 muy extendida y presenta desaf\u00edos continuos en el tratamiento de infecciones. Un problema menos conocido, pero igualmente desafiante, es la tolerancia a los antibi\u00f3ticos, donde las bacterias llamadas persistentes no son sensibles a los antibi\u00f3ticos porque los medicamentos’ los objetivos est\u00e1n inactivos en estas c\u00e9lulas latentes. El grupo de Kim Lewis en la Universidad Northeastern en Boston, Massachusetts, hab\u00eda demostrado previamente que los persistentes le dan a las biopel\u00edculas sus propiedades tolerantes a las drogas. Ahora, Lewis y sus colegas han erradicado una infecci\u00f3n de biopel\u00edcula con un derivado del f\u00e1rmaco acildepsip\u00e9ptido llamado ADEP4, y han demostrado que activa una proteasa en las c\u00e9lulas persistentes, lo que hace que se autodigieran. Su trabajo fue publicado en Nature<\/em> hoy (13 de noviembre).<\/p>\n

“Desde una perspectiva de tratamiento o una perspectiva de investigaci\u00f3n traslacional, [este estudio es] probablemente uno de los m\u00e1s profundamente importantes avances que he visto en el campo durante m\u00e1s de una d\u00e9cada” dijo Garth Ehrlich, profesor de microbiolog\u00eda e inmunolog\u00eda en el…<\/p>\n

Con base en trabajos previos en c\u00e9lulas que se dividen activamente, el equipo de Lewis predijo que ADEP4 activar\u00eda la proteasa ClpPa que t\u00edpicamente identifica y degrada prote\u00ednas mal plegadas en estado latente. persiste, tambi\u00e9n. Los investigadores demostraron que en una poblaci\u00f3n estacionaria de Staphylococcus aureus<\/em> resistente a la meticilina (MRSA), el tratamiento con ADEP4 provoc\u00f3 una degradaci\u00f3n generalizada e inespec\u00edfica de las prote\u00ednas, lo que sugiere que la activaci\u00f3n de ClpP condujo a la autodigesti\u00f3n de las c\u00e9lulas. . ADEP4 solo no elimin\u00f3 todas las c\u00e9lulas bacterianas, lo que los autores sugirieron que probablemente se deba a mutaciones en ClpP que hacen que esas c\u00e9lulas sean resistentes al compuesto. Pero los mutantes de ClpP eran susceptibles a otros antibi\u00f3ticos, por lo que las combinaciones de ciprofloxacina o rifampicina con ADEP4 condujeron a una disminuci\u00f3n de S. aureus<\/em> por debajo del nivel de detecci\u00f3n in vitro, tanto en biopel\u00edculas como en poblaciones estacionarias.<\/p>\n

La prueba definitiva de la eficacia de ADEP4 se produjo cuando los cient\u00edficos pasaron a un modelo de rat\u00f3n con S. aureus<\/em> infecci\u00f3n por biopel\u00edcula. Demostraron que ADEP4 y rifampicina juntos eliminaron la biopel\u00edcula del tejido muscular de los ratones hasta el l\u00edmite de detecci\u00f3n. Es un arma excelente para matar c\u00e9lulas, dijo Lewis, y hace un trabajo especialmente bueno matando aquellas que los antibi\u00f3ticos convencionales no hacen.<\/p>\n

El documento es un avance importante en la terap\u00e9utica contra las infecciones persistentes, dijo Daniel Wozniak, un profesor de microbiolog\u00eda e infecci\u00f3n e inmunidad microbiana en la Universidad Estatal de Ohio, quien no particip\u00f3 en el trabajo. El concepto de explotar o volver a cablear una v\u00eda en una bacteria, que normalmente est\u00e1 destinado a la homeostasis normal [y] la biolog\u00eda celular normal. . . es un nuevo giro terap\u00e9utico, agreg\u00f3.<\/p>\n

La belleza de este sistema es que parece tener un mecanismo para ir directamente tras la poblaci\u00f3n persistente: b\u00e1sicamente se mastican a s\u00ed mismos desde adentro, explic\u00f3 la microbi\u00f3loga Lynn Hancock, profesora asociada. de biociencias moleculares de la Universidad Estatal de Kansas, que no particip\u00f3 en el trabajo. Tanto la hiperactivaci\u00f3n de un gen de limpieza como el uso de ADEP4 en combinaci\u00f3n con otros antibi\u00f3ticos representan una forma realmente novedosa de pensar en el tratamiento de la infecci\u00f3n, continu\u00f3.<\/p>\n

A\u00fan queda trabajo por hacer antes de que este tratamiento llegue a la cl\u00ednica. Lewis explic\u00f3 que ADEP4 parece funcionar bien para pat\u00f3genos grampositivos como S. aureus<\/em>, pero es demasiado grande para penetrar la membrana externa de las bacterias gramnegativas, como Pseudomonas aeruginosa<\/em>, que a menudo es responsable de las infecciones persistentes del biofilm en los pulmones de los pacientes con fibrosis qu\u00edstica. El grupo de Lewis colabora actualmente con un equipo de qu\u00edmicos para desarrollar e identificar otras mol\u00e9culas peque\u00f1as que puedan activar proteasas en diferentes bacterias y producir variantes de ADEP4 con mayor solubilidad y mejor actividad. Hay espacio para producir mejores an\u00e1logos, dijo.<\/p>\n

Una prueba a\u00fan m\u00e1s dif\u00edcil del tratamiento, y que a Ehrlich realmente le gustar\u00eda ver, ser\u00eda usar un modelo animal [con] un dispositivo implantable y ver si su terapia puede erradicar una biopel\u00edcula en un implante, como un tornillo o una articulaci\u00f3n artificial, dijo. Si pueden erradicar eso, ese es el santo grial.<\/p>\n

Wozniak se\u00f1al\u00f3 que observar otros antibi\u00f3ticos adem\u00e1s de la rifampicina en combinaci\u00f3n con ADEP4 in vivo ser\u00eda \u00fatil para traducir los hallazgos. En realidad, los m\u00e9dicos tienen pocas opciones para tratar las infecciones tolerantes de Staph aureus<\/em>, dijo, por lo que ser\u00eda bueno saber cu\u00e1n ampliamente aplicable ser\u00e1 esto. Tambi\u00e9n le gustar\u00eda saber qu\u00e9 tan efectivo es ADEP4 para el tratamiento de infecciones polimicrobianas.<\/p>\n

A pesar de los desaf\u00edos pendientes, los expertos creen que los hallazgos del equipo seguir\u00e1n teniendo un impacto. Los pat\u00f3genos grampositivos son un objetivo que vale la pena perseguir porque esos organismos son la principal causa de infecciones asociadas con los hospitales y, a menudo, son tolerantes y resistentes a una variedad de antibi\u00f3ticos, dijo Hancock. Proponer nuevas formas y estrategias para tratarlos es . . . algo genial.<\/p>\n

Durante los \u00faltimos 15 a\u00f1os, hemos establecido que la mayor\u00eda de estas infecciones cr\u00f3nicas son biopel\u00edculas, dijo Ehrlich. Por primera vez, con este trabajo, nos acerc\u00e1bamos a tratamientos en desarrollo. Ciertamente parece esperanzador.<\/p>\n

BP Conlon et al., Activated ClpP mata a los persistentes y erradica una infecci\u00f3n cr\u00f3nica por biopel\u00edcula, Nature<\/em>, doi:10.1038\/nature12790, 2013.<\/strong><\/p>\n

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