FLICKR, ED UTHMANEl c\u00e1ncer es un enemigo astuto que revela nuevas complejidades justo cuando los cient\u00edficos encuentran nuevas formas de abordarlas. Una esperanza reciente ha sido una nueva generaci\u00f3n de “terapias dirigidas” que se centran en defectos moleculares espec\u00edficos en las c\u00e9lulas cancerosas, prometiendo una terapia m\u00e1s efectiva y menos t\u00f3xica que los agentes quimioterap\u00e9uticos imprecisos. Sin embargo, los investigadores ahora se est\u00e1n dando cuenta de que es posible que hayan subestimado previamente una de las complejidades m\u00e1s antiguas y conocidas del c\u00e1ncer: la heterogeneidad del tumor. Esto puede ayudar a explicar los \u00e9xitos y las decepciones con las terapias dirigidas. Tambi\u00e9n deber\u00eda motivar un reexamen m\u00e1s amplio de las estrategias de investigaci\u00f3n.<\/p>\n
El c\u00e1ncer puede ocurrir en cualquier \u00f3rgano, aunque ocurre con mayor frecuencia en la mama, el pulm\u00f3n, el colon-recto y la pr\u00f3stata. Los investigadores conocen desde hace mucho tiempo dos tipos de heterogeneidad microsc\u00f3pica que subyacen a estas distinciones macrosc\u00f3picas: heterogeneidad entre pacientes, que implica diferencias entre pacientes (p. ej., diferentes tipos de c\u00e1ncer de mama) y heterogeneidad intrapaciente dentro del c\u00e1ncer de un solo individuo, incluida la heterogeneidad dentro de…<\/p>\n
La teor\u00eda actual sugiere que el c\u00e1ncer se forma cuando una sola c\u00e9lula adquiere un conjunto de mutaciones gen\u00e9ticas que hacen que se divida sin control y, a menudo, se propague a otras partes del cuerpo. Luego, las c\u00e9lulas cancerosas evolucionan en respuesta a presiones selectivas, incluidas las causadas por la diversidad en el entorno microsc\u00f3pico de los tumores o incluso por las terapias. La heterogeneidad intrapaciente ocurre cuando las c\u00e9lulas cancerosas evolucionan de diferentes maneras.<\/p>\n
Considere la heterogeneidad intrapaciente como la estructura de la rama de un \u00e1rbol, con su tronco representando el tipo de c\u00e9lula maligna original. Las ramas representan subpoblaciones evolucionadas, que var\u00edan seg\u00fan las mutaciones gen\u00e9ticas, los perfiles de expresi\u00f3n g\u00e9nica, los perfiles de expresi\u00f3n de prote\u00ednas o el microambiente tumoral. Cuanto m\u00e1s lejos del tronco, mayores son las diferencias con la malignidad original. El alcance y la complejidad de la estructura de la rama pueden ser una medida de heterogeneidad dentro de un solo paciente. <\/p>\n
Encontrar los impulsores La esperanza de la terapia dirigida es que todas las c\u00e9lulas de un tumor complejo dependan de mutaciones gen\u00e9ticas espec\u00edficas en el tronco del \u00e1rbol y, a pesar de la evoluci\u00f3n del tumor, esas mutaciones siguen siendo cr\u00edticas en todas las ramas. Estas son las llamadas mutaciones del conductor. Deshabilitar cualquier controlador podr\u00eda detener el crecimiento. Los troncos de los \u00e1rboles pueden variar de un paciente a otro, pero las variaciones de las ramas aguas abajo no son tan cr\u00edticas.<\/p>\n<\/p>\n
Los avances en biolog\u00eda molecular nos han proporcionado una mejor comprensi\u00f3n de dichos troncos de \u00e1rboles y c\u00f3mo var\u00edan entre los pacientes. Los pacientes con c\u00e1ncer de mama ahora se pueden clasificar en al menos 10 subgrupos. Las terapias dirigidas han mejorado significativamente el tratamiento de los c\u00e1nceres de mama positivos para Her2 y receptores de estr\u00f3geno positivos. A\u00fan m\u00e1s dram\u00e1ticas son las remisiones duraderas del f\u00e1rmaco imatinib en determinadas leucemias y tumores del estroma gastrointestinal.<\/p>\n
Desafortunadamente, estos \u00e9xitos han sido excepciones. La mayor\u00eda de las terapias dirigidas solo producen beneficios de corta duraci\u00f3n ya un alto costo. El vermurafenib para el melanoma con mutaci\u00f3n BRAF prolonga la vida durante unos meses a un costo anual de $100 000 a $300 000 por paciente. Esto nos lleva de vuelta a esas ramas de los \u00e1rboles. \u00bfSe han transformado las mutaciones de los pasajeros en mutaciones del conductor bajo la presi\u00f3n selectiva del tratamiento? \u00bfSe han desarrollado mutaciones de resistencia que limitan la eficacia de la terapia, tal vez al impedir la uni\u00f3n del agente terap\u00e9utico a su receptor, al activar v\u00edas de derivaci\u00f3n alternativas o al aumentar las v\u00edas aguas abajo? En t\u00e9rminos m\u00e1s generales, \u00bfimplica la heterogeneidad intra-paciente que un solo tratamiento dirigido, mientras produce respuestas a corto plazo, no nos acerca a un control duradero de la enfermedad? \u00bfO simplemente necesitamos una mejor o una segunda o tercera terapia dirigida?<\/p>\n
El jurado a\u00fan est\u00e1 deliberando, pero las mediciones recientes son aleccionadoras. La secuenciaci\u00f3n de muestras tumorales muestra una sorprendente diversidad gen\u00e9tica, transcripcional y prote\u00f3mica en las ramas. Tambi\u00e9n est\u00e1 creando confusi\u00f3n acerca de qu\u00e9 mutaciones son impulsoras versus aquellas que cumplen alguna otra funci\u00f3n de mantenimiento del c\u00e1ncer, como el apoyo a la resistencia terap\u00e9utica. Las nuevas tecnolog\u00edas de an\u00e1lisis unicelulares est\u00e1n mostrando resultados similares. Ambas t\u00e9cnicas sugieren una heterogeneidad significativa entre los tumores primarios y los sitios metast\u00e1sicos.<\/p>\n
Esto crea preguntas para la ciencia b\u00e1sica, la pr\u00e1ctica cl\u00ednica y la investigaci\u00f3n traslacional que une a los dos. Se necesita m\u00e1s investigaci\u00f3n b\u00e1sica porque nuestro conocimiento de la heterogeneidad intrapaciente a\u00fan es limitado. Otro problema de la ciencia b\u00e1sica es la relevancia de la hip\u00f3tesis de las c\u00e9lulas madre del c\u00e1ncer, que argumenta que apuntar espec\u00edficamente solo a un subconjunto de c\u00e9lulas iniciadoras de tumores clave es la clave para una respuesta sostenida.<\/p>\n
Tambi\u00e9n se deben revisar las estrategias de investigaci\u00f3n traslacional. A pesar de las decepciones, \u00bfquiz\u00e1s deber\u00edamos volver a enfatizar apuntar a los vasos sangu\u00edneos que alimentan los c\u00e1nceres en lugar de los tumores heterog\u00e9neos? Algunas inmunoterapias se vuelven m\u00e1s efectivas cuando se exponen a se\u00f1ales antig\u00e9nicas heterog\u00e9neas. \u00bfPuede el aumento o el ajuste de la respuesta inmunitaria de los pacientes ayudar a superar la heterogeneidad? Tambi\u00e9n debemos profundizar en la biolog\u00eda de las terapias dirigidas. Trastuzumab para el c\u00e1ncer de mama positivo para Her2, en combinaci\u00f3n con quimioterapia, produce remisiones dram\u00e1ticas, a pesar de que los tumores son muy diversos. \u00bfLa quimioterapia es eficaz contra todas las c\u00e9lulas excepto las Her2-positivas, o est\u00e1 actuando alg\u00fan otro proceso biol\u00f3gico? \u00bfDebe combinarse generalmente la terapia dirigida con quimioterapias convencionales de base amplia? Tambi\u00e9n hay un inter\u00e9s creciente en las denominadas biopsias l\u00edquidas que controlan las c\u00e9lulas tumorales circulantes y el ADN tumoral libre en la sangre. Las tecnolog\u00edas avanzan pero la heterogeneidad complica saber qu\u00e9 medir.<\/p>\n
Y hay implicaciones cl\u00ednicas. Quiz\u00e1s las combinaciones de terapias dirigidas puedan superar la heterogeneidad. Sin embargo, cualquier f\u00e1rmaco podr\u00eda tener efectos no deseados, por lo que la toxicidad podr\u00eda limitar este enfoque, al igual que los costos. \u00bfEs suficiente una sola biopsia de un tumor primario para el diagn\u00f3stico, o deber\u00edamos hacer m\u00faltiples biopsias que incluyan sitios metast\u00e1sicos? \u00bfQu\u00e9 pueden revelar las im\u00e1genes u otras tecnolog\u00edas de diagn\u00f3stico sobre la heterogeneidad?<\/p>\n
Estos son solo algunos de los problemas que surgen de la creciente preocupaci\u00f3n por la heterogeneidad intrapaciente. Este oto\u00f1o, el Stanford Cancer Institute convocar\u00e1 un simposio internacional para discutir estos y otros temas relacionados. Si bien persisten las incertidumbres, hay datos suficientes para cada centro importante de investigaci\u00f3n y tratamiento del c\u00e1ncer para evaluar c\u00f3mo la heterogeneidad intrapaciente afectar\u00e1 las prioridades de investigaci\u00f3n, el dise\u00f1o de ensayos cl\u00ednicos y la elecci\u00f3n del tratamiento para los pacientes.<\/p>\n
Beverly Mitchell es el director del Stanford Cancer Institute, donde David Rubenson es el director asociado de administraci\u00f3n y planificaci\u00f3n estrat\u00e9gica. Daniel S. Kapp es profesor em\u00e9rito de oncolog\u00eda radioter\u00e1pica en la Universidad de Stanford.<\/p>\n
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