{"id":34905,"date":"2022-09-01T04:49:41","date_gmt":"2022-09-01T09:49:41","guid":{"rendered":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/anticipacion-de-la-resistencia\/"},"modified":"2022-09-01T04:49:41","modified_gmt":"2022-09-01T09:49:41","slug":"anticipacion-de-la-resistencia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/anticipacion-de-la-resistencia\/","title":{"rendered":"Anticipaci\u00f3n de la resistencia"},"content":{"rendered":"

Staphylococcus aureus<\/em> en agar sangreWIKIMEDIA, HANSNDurante las infecciones microbianas, la batalla entre un f\u00e1rmaco y un pat\u00f3geno determina si un paciente se curar\u00e1. Sin embargo, cuando se extiende la met\u00e1fora de la resistencia a los medicamentos como una carrera armamentista entre bacterias y antibi\u00f3ticos, el genoma bacteriano es el verdadero campo de batalla.<\/p>\n

Cuando se enfrentan a los antibi\u00f3ticos, las bacterias emplean varias t\u00e1cticas evasivas. Estos incluyen cambiar secuencias gen\u00e9ticas para mutar sitios objetivo en prote\u00ednas y cambiar patrones de expresi\u00f3n g\u00e9nica. Tambi\u00e9n son comunes los mecanismos menos espec\u00edficos de las drogas, como el engrosamiento de las paredes celulares o el aumento de la expresi\u00f3n de las bombas de expulsi\u00f3n (que pueden eliminar r\u00e1pidamente las drogas).<\/p>\n

Usando enfoques computacionales y experimentos de laboratorio, los cient\u00edficos ahora est\u00e1n tratando de modelar estas defensas moleculares en un esfuerzo por fabricar f\u00e1rmacos que tengan menos probabilidades de incitar la resistencia a los antibi\u00f3ticos.<\/p>\n

Durante varios a\u00f1os. “Pero el impulso…<\/p>\n

Hasta ahora, la mayor\u00eda de estos estudios se han basado en uno de dos enfoques: evoluci\u00f3n experimental, donde las bacterias se exponen a antimicrobianos y sus genomas se rastrean en busca de signos de cambio, o in silico enfoques, donde se utilizan algoritmos de expresi\u00f3n g\u00e9nica y dise\u00f1o de prote\u00ednas para predecir cambios adaptativos.<\/p>\n

En un estudio PNAS<\/em> publicado el mes pasado (20 de enero), Anderson y sus colegas probaron si el Los polimorfismos de un solo nucle\u00f3tido (SNP) necesarios para que Staphylococcus aureus<\/em> crezcan resistentes a un inhibidor espec\u00edfico del metabolismo del folato podr\u00edan predecirse computacionalmente. Utilizando un algoritmo de dise\u00f1o de prote\u00ednas, los investigadores predijeron mutaciones en la enzima bacteriana dihidrofolato reductasa (DHFR) que conferir\u00edan resistencia a este f\u00e1rmaco sin obstaculizar las funciones normales de las enzimas. Paralelamente, realizaron experimentos para observar qu\u00e9 mutaciones surg\u00edan realmente dentro de los genomas bacterianos cuando S. aureus<\/em> fueron expuestos experimentalmente al mismo inhibidor. Cuando compararon las mutaciones predichas con las descubiertas en el laboratorio, dos de las cuatro primeras eran id\u00e9nticas. Nuestra idea era que pod\u00edamos predecir [estas mutaciones] in silico antes de tiempo, incluso antes de que los inhibidores que se implementan se usen en la selecci\u00f3n de resistencia, dijo el coautor del estudio Bruce Donald de la Universidad de Duke, quien realiz\u00f3 el an\u00e1lisis computacional.<\/p>\n

En el futuro, los investigadores pretenden aplicar prospectivamente esta t\u00e9cnica para el dise\u00f1o racional de f\u00e1rmacos. Para un nuevo candidato a f\u00e1rmaco, podr\u00eda ejecutar este algoritmo y comprender si es probable que surja o no una mutaci\u00f3n en particular, dijo Anderson. Puede crear esa mutaci\u00f3n y probarla, as\u00ed que esencialmente util\u00edcela en su plataforma de descubrimiento [para mejorar los medicamentos].<\/p>\n

Predecir la resistencia a los medicamentos no es solo para los microbios. Otros investigadores han aplicado m\u00e9todos predictivos para comprender la evoluci\u00f3n de la resistencia en c\u00e9lulas cancerosas y prote\u00ednas virales como la proteasa del VIH-1.<\/p>\n

Aunque estos estudios pueden predecir mutaciones espec\u00edficas que evolucionan en los sitios activos de las prote\u00ednas bacterianas diana, los investigadores est\u00e1n de acuerdo en que, en la actualidad, son menos efectivos para identificar cambios no espec\u00edficos que aumentan las actividades antimicrobianas, como ajustes en las bombas de salida de f\u00e1rmacos o el engrosamiento de las paredes celulares bacterianas.<\/p>\n

Para identificar estos cambios menos espec\u00edficos, Investigadores del Centro de Biolog\u00eda Cuantitativa de RIKEN en Jap\u00f3n combinaron recientemente experimentos de laboratorio y an\u00e1lisis algor\u00edtmicos para identificar cambios en E. coli<\/em> expresi\u00f3n g\u00e9nica en respuesta a una variedad de antibi\u00f3ticos. El equipo seleccion\u00f3 cepas bacterianas de laboratorio que eran resistentes a m\u00faltiples antibi\u00f3ticos y prob\u00f3 c\u00f3mo respond\u00edan estas cepas a medicamentos que no hab\u00edan encontrado previamente. Al probar las respuestas transcripcionales y gen\u00f3micas, los investigadores descubrieron un peque\u00f1o subconjunto de mutaciones y cambios en la expresi\u00f3n g\u00e9nica que se correlacionaban estrechamente con la evoluci\u00f3n de la resistencia. Los datos, publicados en Nature Communications<\/em> en diciembre, insin\u00faan que diversas v\u00edas moleculares podr\u00edan converger en mecanismos de resistencia comunes, como aumentar las v\u00edas de salida que hacen rebotar los f\u00e1rmacos fuera de las c\u00e9lulas.<\/p>\n

En lugar de confiar en la evoluci\u00f3n del laboratorio, otros estudios han analizado retrospectivamente c\u00f3mo las diferentes firmas gen\u00f3micas podr\u00edan haber contribuido a la resistencia a los medicamentos en aislados cl\u00ednicos. El mapeo de estos cambios puede mejorar el valor predictivo de los algoritmos, seg\u00fan el bi\u00f3logo de sistemas Roy Kishony del Instituto de Tecnolog\u00eda Technion Israel y la Universidad de Harvard. Lo que mi laboratorio y otros est\u00e1n tratando de hacer es tratar de leer el genoma para ver dos cosas: lo que el genoma puede hacer hoy y lo que podr\u00eda evolucionar para hacer ma\u00f1ana, explic\u00f3.<\/p>\n

Estos datos podr\u00edan ayudar. los m\u00e9dicos hacen la transici\u00f3n de dar a los pacientes un solo antibi\u00f3tico a recetar tratamientos de m\u00faltiples medicamentos personalizados desde el principio, dijo Kishony. El mapeo gen\u00f3mico r\u00e1pido de aislamientos de una infecci\u00f3n tambi\u00e9n podr\u00eda mejorar los m\u00e9todos de diagn\u00f3stico, agreg\u00f3.<\/p>\n

Sin embargo, si las mutaciones predichas computacionalmente pueden predecir con precisi\u00f3n los cambios que ocurren durante una infecci\u00f3n en el mundo real requiere m\u00e1s estudio, dijo Anderson. Por ejemplo, los SNP identificados por algoritmos pueden ser m\u00e1s relevantes para las infecciones del torrente sangu\u00edneo que las que surgen de biopel\u00edculas o las que involucran m\u00faltiples especies de bacterias.<\/p>\n

No obstante, en comparaci\u00f3n con otras enfermedades como el c\u00e1ncer, las mutaciones correlacionadas predicho in vitro a los que pueden ocurrir in vivo es m\u00e1s simple en bacterias, dijo Anderson. Cuanto m\u00e1s podamos predecirlo, mejor ser\u00e1 tener medicamentos disponibles que tengan menos probabilidades de desarrollar resistencia.<\/p>\n

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