Apuntando a la retina por Anc80LIVIA CARVALHOEl sistema inmunitario est\u00e1 dise\u00f1ado para proteger el cuerpo, pero a veces interfiere, al rechazar transfusiones de sangre o trasplantes de \u00f3rganos que pueden salvar vidas, por ejemplo. Debido a que uno de los m\u00e9todos m\u00e1s utilizados para administrar terapias g\u00e9nicas involucra virus como vectores, los cient\u00edficos que desarrollan tales tratamientos est\u00e1n trabajando para sortear la respuesta inmunitaria del hu\u00e9sped.<\/p>\n
Los virus adenoasociados (AAV) se han mostrado prometedores como genes. veh\u00edculos de administraci\u00f3n de terapia en ensayos cl\u00ednicos que eval\u00faan tratamientos para la hemofilia y una forma gen\u00e9tica de ceguera. El problema es que entre el 30 y el 90 por ciento de las personas ya han estado expuestas a los AAV, que no son pat\u00f3genos, y han desarrollado inmunidad contra ellos, dijo Luk Vandenberghe del Schepens Eye Research Institute y Massachusetts Eye and Ear Infirmary en Boston. Como resultado, no son elegibles para terapias basadas en AAV. “Y podr\u00eda, para algunas de estas enfermedades, en realidad ser una diferenciaci\u00f3n de vida o muerte: inscribirse en un…<\/p>\n
En un esfuerzo por generar vectores de terapia g\u00e9nica que podr\u00edan evadir el sistema inmunitario, Vandenberghe y sus colegas dedujeron la historia evolutiva de los AAV actuales. Luego sintetizaron los virus ancestrales predichos y los probaron como vectores de terapia g\u00e9nica en tejidos de mam\u00edferos. Sus resultados se publicaron hoy (30 de julio) en Cell Reports<\/em>.<\/p>\n Este es un estudio muy completo, creativo y cuidadosamente realizado, Jean Bennett de la Universidad de Pensilvania, quien ha colabor\u00f3 con Vandenberghe pero no particip\u00f3 en el trabajo, le dijo a The Scientist<\/em> en un correo electr\u00f3nico. Los AAV ancestrales son prometedores con respecto al uso, aunque, en \u00faltima instancia, las pruebas en humanos revelar\u00edan su utilidad.<\/p>\n Esto est\u00e1 a la par con . . . otros enfoques para dise\u00f1ar vectores virales que evadan la detecci\u00f3n inmune, dijo R. Jude Samulski, director del Centro de Terapia G\u00e9nica de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Carolina del Norte, quien tampoco particip\u00f3 en el trabajo.<\/p>\n Los investigadores han utilizado una variedad de enfoques para modificar los AAV; la mayor\u00eda implica reorganizar las prote\u00ednas de la cubierta llamadas c\u00e1psides, lo que hace que los virus sean irreconocibles para los hu\u00e9spedes. No importa el m\u00e9todo, todo el mundo busca c\u00e1psides que cambien la superficie lo suficiente como para que los anticuerpos neutralizantes preexistentes no las reconozcan, dijo Samulski.<\/p>\n Vandenberghe y sus colegas recopilaron las secuencias de amino\u00e1cidos de las prote\u00ednas de la c\u00e1pside de 75 virus que circulan hoy en primates. Luego crearon un \u00e1rbol evolutivo putativo para la familia viral, que inclu\u00eda nueve virus ancestrales que se remontaban al ancestro com\u00fan m\u00e1s antiguo, Anc80. En varios lugares, la secuencia de amino\u00e1cidos de Anc80 era ambigua, con dos amino\u00e1cidos posibles en una posici\u00f3n determinada, por lo que los investigadores crearon una biblioteca de las 2048 secuencias posibles. Seleccionaron uno, Anc80L65, en funci\u00f3n de su capacidad para ensamblarse en part\u00edculas virales, empaquetar el ADN del transg\u00e9n terap\u00e9utico e infectar c\u00e9lulas de mam\u00edferos en cultivo.<\/p>\n Anc80L65 expres\u00f3 con \u00e9xito un transg\u00e9n en la retina del rat\u00f3n, el m\u00fasculo esquel\u00e9tico y h\u00edgado, y la expresi\u00f3n fue tan buena o mejor que la de AAV8, un vector de terapia g\u00e9nica de uso com\u00fan probado como control.<\/p>\n En algunos animales, no en todos, pudimos lograr la transferencia de genes a pesar de que estos animales tienen inmunidad preexistente contra AAV8, dijo Vandenberghe. As\u00ed que esta es una forma de probar esta hip\u00f3tesis inicial de que generamos un virus inmunol\u00f3gicamente distinto que puede eludir este problema de inmunidad preexistente.<\/p>\n M\u00e1s all\u00e1 de Anc80L65, los investigadores recrearon ocho virus antiguos adicionales que representaban diferentes puntos de ramificaci\u00f3n en \u00c1rbol evolutivo AAV. La esperanza es que estos virus ayuden a\u00fan m\u00e1s a los investigadores a comprender la arquitectura viral y la historia evolutiva. Las relaciones estructura-funci\u00f3n en s\u00ed mismas ser\u00e1n \u00fatiles para mejorar a\u00fan m\u00e1s los vectores de terapia g\u00e9nica, dijo Bennett.<\/p>\n Cuando se trata de dise\u00f1ar vectores AAV para terapia g\u00e9nica, nadie tiene idea de cu\u00e1l o si alguno de ellos van a trabajar, dijo Samulski. Puede ser una combinaci\u00f3n de [enfoques] ancestrales mezclados con biblioteca mezclados con dise\u00f1o racional. . . . En este momento, cualquier otra cosa que pueda agregar al arsenal para abordar la pregunta en cuesti\u00f3n es valiosa para la comunidad de investigaci\u00f3n.<\/p>\n E. Zinn et al., <\/strong>La reconstrucci\u00f3n in silico del linaje evolutivo viral produce un potente vector de terapia g\u00e9nica, Cell Reports<\/em>, doi:10.1016\/j.celrep.2015.07.019, 2015 .<\/strong><\/p>\n Recibir acceso completo a m\u00e1s de 35 a\u00f1os de archivos<\/strong>, as\u00ed como a TS Digest<\/em><\/strong>, ediciones digitales de The Scientist<\/em><\/strong>, art\u00edculos destacados<\/strong>, \u00a1y mucho m\u00e1s!\u00danase gratis hoy \u00bfYa es miembro?Inicie sesi\u00f3n aqu\u00ed<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Apuntando a la retina por Anc80LIVIA CARVALHOEl sistema inmunitario est\u00e1 dise\u00f1ado para proteger el cuerpo, pero a veces interfiere, al rechazar transfusiones de sangre o trasplantes de \u00f3rganos que pueden salvar vidas, por ejemplo. 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