{"id":35061,"date":"2022-09-01T05:02:06","date_gmt":"2022-09-01T10:02:06","guid":{"rendered":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/avances-en-la-edicion-del-genoma\/"},"modified":"2022-09-01T05:02:06","modified_gmt":"2022-09-01T10:02:06","slug":"avances-en-la-edicion-del-genoma","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/avances-en-la-edicion-del-genoma\/","title":{"rendered":"Avances en la edici\u00f3n del genoma"},"content":{"rendered":"

Ilustraci\u00f3n de la ADN ligasa, una de las prote\u00ednas celulares implicadas en la reparaci\u00f3n de roturas de doble cadena en DNAWIKIMEDIA; ESCUELA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE WASHINGTON EN ST. LOUIS, TOM ELLENBERGERLa mayor\u00eda de las enfermedades gen\u00e9ticas en humanos son causadas por mutaciones puntuales: errores de una sola base en la secuencia de ADN. Sin embargo, los m\u00e9todos actuales de edici\u00f3n del genoma no pueden corregir de manera eficiente estas mutaciones en las c\u00e9lulas y, a menudo, provocan inserciones o eliminaciones aleatorias de nucle\u00f3tidos (indels) como subproducto. Ahora, los investigadores de la Universidad de Harvard han modificado la tecnolog\u00eda CRISPR\/Cas9 para sortear estos problemas, creando un nuevo \u00abeditor base\u00bb descrito hoy (20 de abril) en Nature<\/em>, <\/em>que convierte de manera permanente y eficiente la citosina (C) en bases de uracilo (U) con un bajo error en l\u00edneas celulares humanas y de rat\u00f3n.<\/p>\n

“Hay muchas enfermedades gen\u00e9ticas en las que, en esencia, desear\u00eda intercambiar bases dentro y fuera” dijo Jacob Corn, director cient\u00edfico de la Iniciativa de Gen\u00f3mica Innovadora de la Universidad de California, Berkeley, quien fue…<\/p>\n

Hasta la fecha, los enfoques de edici\u00f3n del genoma CRISPR\/Cas9 se han basado en un mecanismo celular llamado homolog\u00eda. reparaci\u00f3n dirigida, que se desencadena por roturas de doble cadena en el ADN. Los investigadores suministran a las c\u00e9lulas una plantilla que contiene la secuencia deseada, hacen una ruptura de doble cadena espec\u00edfica con la enzima Cas9 y luego esperan para ver si la reparaci\u00f3n dirigida por homolog\u00eda incorpora la plantilla para volver a conectar las cadenas. Desafortunadamente, este m\u00e9todo es ineficiente (la incorporaci\u00f3n es rara) y, a menudo, introduce nuevos errores en forma de indeles aleatorios alrededor de la ruptura, lo que lo hace poco pr\u00e1ctico para la correcci\u00f3n terap\u00e9utica de mutaciones puntuales.<\/p>\n

As\u00ed que los investigadores de Harvard, dirigidos por qu\u00edmico y bi\u00f3logo qu\u00edmico David Liu, prob\u00f3 un enfoque diferente. Primero, inactivaron parte de Cas9 para que no pudiera romper la doble hebra. Luego, unieron Cas9 a una enzima llamada citidina desaminasa que cataliza directamente la conversi\u00f3n de C a U (esencialmente un equivalente de timina, T), sin divisi\u00f3n del ADN. Enviar esta maquinaria a las c\u00e9lulas crea un par no coincidente en el objetivo, que comprende la U reci\u00e9n introducida y una base de guanina original (G) en la hebra opuesta. Este [desajuste] distorsiona el ADN, explic\u00f3 Liu. Crea un peque\u00f1o bulto divertido que no parece normal.<\/p>\n

El bulto alerta a un mecanismo de reparaci\u00f3n celular diferente, la reparaci\u00f3n de desajustes, que elimina una de las bases no coincidentes y la reemplaza con el complemento de la restante. Sin ninguna informaci\u00f3n sobre qu\u00e9 base es incorrecta, la reparaci\u00f3n de desajustes produce la conversi\u00f3n deseada de G a A aproximadamente el 50 por ciento de las veces; el resto del tiempo vuelve a convertir la U en una C.<\/p>\n

Pero la reparaci\u00f3n de desajustes incorpora m\u00e1s informaci\u00f3n cuando est\u00e1 disponible: detecta peque\u00f1as roturas en la columna vertebral del ADN llamadas muescas. Las c\u00e9lulas han desarrollado una maquinaria de reparaci\u00f3n de desajustes para priorizar el ADN viejo sobre el ADN reci\u00e9n sintetizado, dijo Liu. El ADN reci\u00e9n sintetizado tiende a tener algunas muescas. As\u00ed que razonamos que podr\u00edamos manipular la reparaci\u00f3n de desajustes para favorecer la correcci\u00f3n de la hebra de ADN que no queremos, es decir, la hebra que contiene la G.<\/p>\n

El equipo volvi\u00f3 a modificar Cas9, esta vez para que creara una muesca en la hebra que contiene G no editada, mientras deja intacta la hebra que contiene U editada. Ahora la c\u00e9lula dice: Aj\u00e1, hay una falta de coincidencia aqu\u00ed, y la base defectuosa debe ser la G, porque debe ser una hebra reci\u00e9n sintetizada porque tiene una muesca, dijo Liu. Preferiblemente corregir\u00e1 esa G, usando la otra hebra como plantilla.<\/p>\n

Usando la t\u00e9cnica en seis loci en c\u00e9lulas humanas, el equipo inform\u00f3 una tasa de correcci\u00f3n de base objetivo de hasta el 37 por ciento, con solo alrededor de 1 porcentaje de las secuencias que muestran indeles. Por el contrario, una t\u00e9cnica de edici\u00f3n Cas9 normal probada en tres de esos loci mostr\u00f3 menos del uno por ciento de eficiencia y m\u00e1s del cuatro por ciento de formaci\u00f3n de indeles. Los investigadores tambi\u00e9n demostraron el potencial de las t\u00e9cnicas para corregir mutaciones asociadas a la enfermedad convirtiendo una variante de APOE<\/em>, un gen relacionado con el Alzheimer, en una versi\u00f3n de menor riesgo en c\u00e9lulas de rat\u00f3n.<\/p>\n

Al dise\u00f1ar este Cas9, han descubierto una manera realmente agradable de enga\u00f1ar a la c\u00e9lula para que prefiera caminos que normalmente no preferir\u00eda, dijo Corn. Sin embargo, debido a que el m\u00e9todo actualmente solo puede convertir pares de bases CG a UA (es decir, TA) y, en algunos casos, edita otras bases C en las inmediaciones del objetivo, ciertamente no es una panacea, advirti\u00f3. No significa que ahora puedas curar todas las enfermedades gen\u00e9ticas que existen. Pero probablemente habr\u00e1 bastantes que encajen en esta categor\u00eda.<\/p>\n

La Universidad de Oxfords Tudor Fulga calific\u00f3 la t\u00e9cnica como una idea extremadamente ingeniosa para evitar la reparaci\u00f3n ineficiente dirigida por homolog\u00eda y para reducir la indelizaci\u00f3n no deseada. formaci\u00f3n. Creo que esto establecer\u00e1 un cambio de paradigma en el campo, le dijo a The Scientist<\/em>. Es muy probable que el impacto de la edici\u00f3n de base mediada por Cas9 sea enorme, tanto en t\u00e9rminos de respuesta a preguntas b\u00e1sicas de investigaci\u00f3n como en aplicaciones terap\u00e9uticas basadas en ingenier\u00eda gen\u00f3mica.<\/p>\n

Tambi\u00e9n aparece en Nature <\/em> hoy hay dos estudios que abordan una posible alternativa a Cas9: la enzima Cpf1. CRISPR\/Cpf1 crea extremos salientes pegajosos en el ADN dividido que dejan bases desapareadas a ambos lados de la ruptura en lugar de los extremos romos creados por la divisi\u00f3n del ADN de doble cadena de Cas9.<\/p>\n

Emmanuelle Charpentier y colegas del Instituto Max Planck de Biolog\u00eda de Infecciones en Alemania han demostrado que, a diferencia de Cas9, Cpf1 procesa el ARN adem\u00e1s de escindir el ADN. Mientras tanto, Zhiwei Huang del Instituto de Tecnolog\u00eda de Harbin, China, y sus colegas han descrito la estructura cristalina de CRISPR\/Cpf1.<\/p>\n

Los extremos pegajosos son m\u00e1s eficientes [que los extremos romos] para la reparaci\u00f3n del ADN en las c\u00e9lulas, dijo Huang. El cient\u00edfico.<\/em> Creemos que [comprender] la estructura de Cpf1 nos ayudar\u00e1 no solo a conocer el mecanismo de trabajo de Cpf1, sino tambi\u00e9n a dise\u00f1ar herramientas de edici\u00f3n del genoma m\u00e1s espec\u00edficas y eficientes.<\/p>\n

D. Dong et al., La estructura cristalina de Cpf1 en complejo con CRISPR RNA, Nature<\/em>, doi:10.1038\/nature17944, 2016.<\/strong><\/p>\n

I. Fonfara et al., La enzima de corte de ADN asociada a CRISPR Cpf1 tambi\u00e9n procesa el precursor de ARN CRISPR, Nature<\/em>, doi:10.1038\/nature17945, 2016.<\/strong><\/p>\n

AC Komor et al., Edici\u00f3n programable de una base objetivo en ADN gen\u00f3mico sin divisi\u00f3n de ADN de doble cadena, Nature<\/em>, doi:10.1038\/nature17946, 2016.<\/strong><\/p>\n

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