UNIVERSIDAD DE PENNSYLVANIA<\/p>\n
Durante m\u00e1s de medio siglo, el tratamiento del c\u00e1ncer se ha basado en gran medida en la radiaci\u00f3n, la cirug\u00eda, la quimioterapia y, cada vez m\u00e1s, el uso de medicamentos que atacan mutaciones espec\u00edficas dentro del genoma del c\u00e1ncer. Si bien estos enfoques convencionales son efectivos en algunos pacientes, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevas terapias. A la cabeza est\u00e1n aquellos que aprovechan la capacidad \u00fanica del sistema inmunitario para identificar y destruir las c\u00e9lulas tumorales\u00bb.<\/p>\n
Una de esas inmunoterapias son las c\u00e9lulas T del receptor de ant\u00edgeno quim\u00e9rico (CAR), que consiste en extraer las c\u00e9lulas T del paciente propias c\u00e9lulas T y equip\u00e1ndolas con un receptor que se dirige a la c\u00e9lula cancerosa. Las c\u00e9lulas CAR T se expanden en grandes cantidades en instalaciones de producci\u00f3n especializadas y luego se infunden nuevamente al paciente. Actualmente se est\u00e1n realizando m\u00e1s de 100 ensayos cl\u00ednicos de c\u00e9lulas T con CAR en todo el mundo, y se espera que la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. apruebe la primera terapia con c\u00e9lulas T con CAR en…<\/p>\n
A pesar de algunos resultados prometedores, sin embargo, un pu\u00f1ado de estudios han planteado importantes preocupaciones de seguridad. En un ensayo reciente de Juno Therapeutics, por ejemplo, 5 de 68 pacientes que recibieron la terapia murieron durante el estudio. Tres pacientes fallecieron despu\u00e9s de desarrollar edema cerebral, acumulaci\u00f3n excesiva de l\u00edquido en el cerebro; otros dos sucumbieron a neurotoxicidades similares.<\/p>\n
Y Juno no est\u00e1 sola. En 2014, tambi\u00e9n hubo muertes asociadas con la infusi\u00f3n de c\u00e9lulas CAR T en pacientes con linfoma que recib\u00edan tratamiento en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center.<\/p>\n
Aunque a\u00fan no est\u00e1 claro si las c\u00e9lulas CAR T causaron las muertes en alg\u00fan de estos casos, la FDA anunci\u00f3 recientemente planes para establecer una base de datos piloto para evaluar la seguridad de las c\u00e9lulas T con CAR e identific\u00f3 factores espec\u00edficos relacionados con la seguridad asociados con la realizaci\u00f3n de ensayos cl\u00ednicos.<\/p>\n
efectos asociados con la terapia de c\u00e9lulas T con CAR. El m\u00e1s grave es el s\u00edndrome de liberaci\u00f3n de citocinas (SLC), una afecci\u00f3n reversible pero potencialmente mortal mediada por la liberaci\u00f3n de interleucina-6, factor de necrosis tumoral e interfer\u00f3n despu\u00e9s de la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas inmunitarias. El CRS parece estar exacerbado en pacientes con una alta carga tumoral y con frecuencia se acompa\u00f1a del s\u00edndrome de activaci\u00f3n de macr\u00f3fagos, la activaci\u00f3n y proliferaci\u00f3n incontroladas de macr\u00f3fagos, y el s\u00edndrome de lisis tumoral, la liberaci\u00f3n repentina de contenido celular en el torrente sangu\u00edneo despu\u00e9s de la lisis de las c\u00e9lulas tumorales. Afortunadamente, los efectos de la CRS se pueden mitigar reduciendo la cantidad de c\u00e9lulas T con CAR infundidas y el uso de anticuerpos anti-receptor de IL-6 y esteroides.<\/p>\n
Otro efecto secundario asociado con las terapias con c\u00e9lulas T con CAR que se dirigen espec\u00edficamente al marcador espec\u00edfico de c\u00e9lulas B CD19 para el tratamiento de c\u00e1nceres de la sangre; el enfoque m\u00e1s popular hasta ahora es la aplasia de c\u00e9lulas B, o p\u00e9rdida de c\u00e9lulas B. Esto se puede aliviar con infusiones de gamma globulina, anticuerpos naturales que se requieren para brindar inmunidad protectora contra bacterias y virus. Y algunos pacientes que recibieron CAR no dirigidos a CD19 han experimentado toxicidades graves porque el mismo objetivo se expresa en c\u00e9lulas sanas y cancerosas.<\/p>\n
Finalmente, adem\u00e1s de estos efectos secundarios documentados en el contexto de la En las pruebas de terapias de c\u00e9lulas T con CAR, la persistencia a largo plazo de las c\u00e9lulas T con CAR corre el riesgo de que ocurra una mutag\u00e9nesis por inserci\u00f3n, posibles mutaciones que pueden ocurrir con el tiempo cuando la construcci\u00f3n CAR se inserta en el cromosoma humano y la aplasia de c\u00e9lulas B, lo que reduce la capacidad para combatir infecciones. . Claramente, si las terapias de c\u00e9lulas T con CAR van a convertirse en un tratamiento de referencia, es necesario comprender mejor estos problemas de seguridad.<\/p>\n
Mejorando las terapias de c\u00e9lulas T con CAR<\/strong><\/p>\n A diferencia del tratamiento de los c\u00e1nceres de la sangre, el tratamiento de tumores s\u00f3lidos con terapias de c\u00e9lulas T con CAR no es tan sencillo. Las c\u00e9lulas T modificadas deben ubicarse en sitios espec\u00edficos de la enfermedad, lo que requiere buenos objetivos moleculares, de los que actualmente se carece. Adem\u00e1s, la densa matriz de tejido estromal limita la infiltraci\u00f3n de c\u00e9lulas inmunitarias y el microambiente tumoral es notoriamente inmunosupresor.<\/p>\n Pero hay motivos para el optimismo. Hay avances nuevos y emocionantes en el descubrimiento de objetivos con la identificaci\u00f3n de neoant\u00edgenos que surgen como consecuencia de mutaciones espec\u00edficas de tumores y la identificaci\u00f3n de una nueva clase de ep\u00edtopos Tn\/sTn glicosilados. La estructura de O-glicano m\u00e1s simple es el ant\u00edgeno Tn, modificaci\u00f3n adicional. da como resultado Tn sialilada o sTn, que se expresan ampliamente en las c\u00e9lulas cancerosas. El glucano Tn en mucina 1, una glicoprote\u00edna, se expresa en c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de ovario, mama y p\u00e1ncreas, y los CAR espec\u00edficos para este ep\u00edtopo glicosilado han mostrado una actividad antitumoral impresionante en estudios precl\u00ednicos de xenoinjertos.<\/p>\n Mientras tanto, una variedad Se han desarrollado varias estrategias para mejorar la actividad de los CAR y contrarrestar el microambiente tumoral supresor. Mejorar la infiltraci\u00f3n y la potencia de los linfocitos que se infiltran en el tumor es un principio central de la inmunoterapia y se sabe que se correlaciona con resultados cl\u00ednicos favorables. La expresi\u00f3n de los receptores de quimiocinas es fundamental para que las c\u00e9lulas inmunitarias lleguen al sitio de la enfermedad y las citocinas inmunomoduladoras y los ligandos coestimuladores ayudan a mejorar la actividad de las c\u00e9lulas una vez que llegan al tumor. Los CAR dise\u00f1ados para coexpresar citocinas inmunomoduladoras o ligandos coestimuladores han mostrado una actividad antitumoral mejorada en modelos precl\u00ednicos.<\/p>\n Los linfocitos CAR T dise\u00f1ados para coexpresar los receptores de quimiocinas CCR4 o CXCR2 muestran respuestas antitumorales y de localizaci\u00f3n mejoradas. La regulaci\u00f3n al alza del eje PD1-PD-L1 es uno de los potentes mecanismos inmunosupresores que regula negativamente las respuestas antitumorales. La orientaci\u00f3n de esta v\u00eda con inhibidores de puntos de control ahora est\u00e1 firmemente establecida en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica.<\/p>\n No sorprende que se est\u00e9n realizando esfuerzos para evaluar la seguridad y la eficacia de las c\u00e9lulas CAR T en combinaci\u00f3n con la inhibici\u00f3n de puntos de control o terapias dirigidas y los resultados iniciales sugieren esto. enfoque tiene el potencial de mejorar significativamente las respuestas terap\u00e9uticas. El uso de t\u00e9cnicas de edici\u00f3n de genes CRISPR\/Cas9 para eliminar selectivamente genesonas de regulaci\u00f3n negativa que suprimen la respuesta inmunitaria, como PD-1, puede mejorar la supervivencia y la actividad antitumoral de las c\u00e9lulas CAR T dentro del microambiente tumoral supresor. Este enfoque tambi\u00e9n se est\u00e1 utilizando para crear c\u00e9lulas CAR T que carecen de receptores end\u00f3genos de c\u00e9lulas T, lo que reduce la probabilidad de la enfermedad de injerto contra hu\u00e9sped y ofrece el potencial para terapias basadas en CAR universales listas para usar.<\/p>\n Tambi\u00e9n se est\u00e1n desarrollando enfoques innovadores para el dise\u00f1o de c\u00e9lulas T con CAR para reducir la posibilidad de efectos secundarios indeseables y mejorar el control temporal de la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T con CAR in vivo. Se han incorporado varios genes suicidas o interruptores de seguridad diferentes en el dise\u00f1o de CAR y se est\u00e1n evaluando en ensayos cl\u00ednicos. Estos incluyen sistemas inducibles de caspasa-9 en los que la administraci\u00f3n de agentes farmacol\u00f3gicos puede inducir la apoptosis en las c\u00e9lulas CAR T.<\/p>\n Finalmente, los CAR biespec\u00edficos, que expresan especificidad por dos ant\u00edgenos tumorales diferentes, pueden reducir la posibilidad de la toxicidad objetivo y limitar la posibilidad de escape del tumor debido a la regulaci\u00f3n negativa del ant\u00edgeno objetivo, como se ha observado con CD19 en algunos casos.<\/p>\n La culminaci\u00f3n de muchos a\u00f1os de investigaci\u00f3n ha visto el desarrollo de la primera ola de CAR T -terapias celulares. Es probable que en la pr\u00f3xima d\u00e9cada se produzcan avances importantes en el dise\u00f1o y los procesos de fabricaci\u00f3n de c\u00e9lulas T con CAR, lo que se espera conduzca a una mejor seguridad y resultados cl\u00ednicos para un mayor n\u00famero de pacientes con un espectro m\u00e1s amplio de c\u00e1nceres.<\/p>\n David Harris es director de investigaci\u00f3n del sitio Charles River Discovery Research Services en Morrisville, Carolina del Norte, donde se especializa en inmunolog\u00eda, farmacolog\u00eda y descubrimiento precl\u00ednico de f\u00e1rmacos para el c\u00e1ncer.<\/em><\/strong><\/p>\n Reciba acceso completo a m\u00e1s de 35 a\u00f1os de archivos<\/strong>, as\u00ed como TS Digest<\/em><\/strong>, ediciones digitales de The Scientist<\/em><\/strong>, art\u00edculos destacados<\/strong>, \u00a1y mucho m\u00e1s!\u00danase gratis hoy \u00bfYa es miembro?Inicie sesi\u00f3n aqu\u00ed<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" UNIVERSIDAD DE PENNSYLVANIA Durante m\u00e1s de medio siglo, el tratamiento del c\u00e1ncer se ha basado en gran medida en la radiaci\u00f3n, la cirug\u00eda, la quimioterapia y, cada vez m\u00e1s, el uso de medicamentos que atacan mutaciones espec\u00edficas dentro del genoma del c\u00e1ncer. 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