{"id":35235,"date":"2022-09-01T05:16:21","date_gmt":"2022-09-01T10:16:21","guid":{"rendered":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/replanteamiento-de-un-objetivo-farmacologico-contra-el-cancer\/"},"modified":"2022-09-01T05:16:21","modified_gmt":"2022-09-01T10:16:21","slug":"replanteamiento-de-un-objetivo-farmacologico-contra-el-cancer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/replanteamiento-de-un-objetivo-farmacologico-contra-el-cancer\/","title":{"rendered":"Replanteamiento de un objetivo farmacol\u00f3gico contra el c\u00e1ncer"},"content":{"rendered":"

La leucemia linfobl\u00e1stica aguda es uno de los tipos de c\u00e1ncer para los que se est\u00e1n probando los inhibidores de MELK. a un estudio publicado hoy (24 de marzo) en eLife<\/em>. Investigadores del Laboratorio Cold Spring Harbor (CSHL) en Nueva York utilizaron CRISPR-Cas9 para eliminar el gen de la quinasa de cremallera de leucina embrionaria materna (MELK), y no encontraron ning\u00fan efecto sobre la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas cancerosas. El resultado contradice las conclusiones de estudios previos con respecto al papel de la prote\u00edna y sugiere que los f\u00e1rmacos inhibidores de MELK, actualmente en desarrollo precl\u00ednico y cl\u00ednico, pueden estar destruyendo las c\u00e9lulas cancerosas a trav\u00e9s de mecanismos fuera del objetivo.<\/p>\n

“ A partir de la literatura, hay mucha evidencia de que este es un objetivo terap\u00e9utico muy adecuado,” dijo Mathieu Bollen, investigador del c\u00e1ncer en la Universidad de Lovaina, B\u00e9lgica, que no particip\u00f3 en el estudio. “Lo que muestran aqu\u00ed es que la aptitud de…<\/p>\n

Identificado por primera vez a fines de la d\u00e9cada de 1990, MELK se ha relacionado con varios procesos biol\u00f3gicos, desde la muerte celular programada hasta la neurog\u00e9nesis. Los niveles de MELK suelen ser anormalmente altos en las c\u00e9lulas tumorales y varios estudios han informado que el bloqueo de la producci\u00f3n de la prote\u00edna mediante el ARN de interferencia (ARNi) puede detener la proliferaci\u00f3n celular en varios tipos de c\u00e1ncer. Como resultado, los inhibidores de MELK se han convertido en el foco de varios estudios precl\u00ednicos y ensayos cl\u00ednicos en etapa inicial.<\/p>\n

Fue esta investigaci\u00f3n la que llev\u00f3 al CSHL Jason Sheltzer y sus colegas a adoptar MELK<\/em>. gen como control al dise\u00f1ar experimentos para buscar otros genes cr\u00edticos para el desarrollo del c\u00e1ncer. Hubo toda esta literatura previa de que MELK<\/em> era de hecho una dependencia del c\u00e1ncer, dijo Sheltzer a The Scientist<\/em>. As\u00ed que en nuestra concepci\u00f3n inicial de nuestros experimentos, ten\u00edamos a MELK<\/em> como un control positivo para lo que pensamos que era una dependencia del c\u00e1ncer conocida y caracterizada.<\/p>\n

El equipo ten\u00eda la intenci\u00f3n de eliminar varios genes caracterizados en varias l\u00edneas celulares de c\u00e1ncer humano. Sin embargo, en lugar de usar ARNi, que inhibe la producci\u00f3n de una prote\u00edna a nivel de ARN, los investigadores aprovecharon una tecnolog\u00eda m\u00e1s moderna, el sistema de edici\u00f3n de genes CRISPR-Cas9, que interrumpe la expresi\u00f3n g\u00e9nica normal al introducir mutaciones en regiones espec\u00edficas de ADN.<\/p>\n

Mutar MELK<\/em> usando CRISPR-Cas9, esperaba el equipo, inhibir\u00eda la proliferaci\u00f3n, tal como lo hab\u00eda hecho la eliminaci\u00f3n de MELK con RNAi. Pero no fue as\u00ed.<\/p>\n

Descubrimos que estas mutaciones no ten\u00edan ning\u00fan efecto en la viabilidad de las c\u00e9lulas cancerosas o en el crecimiento de las c\u00e9lulas cancerosas, o en varios otros fenotipos que probamos, dijo Sheltzer. Investigando m\u00e1s, no pudimos encontrar ninguna evidencia de que MELK<\/em> fuera una dependencia del c\u00e1ncer en ninguna de las 13 l\u00edneas celulares de c\u00e1ncer que analizamos.<\/p>\n

Los hallazgos son bastante s\u00f3lidos, dijo Alexey. Terskikh, profesor asociado del Instituto de Descubrimiento M\u00e9dico Sanford Burnham Prebys en La Jolla, California, que no particip\u00f3 en el trabajo, agreg\u00f3 que las discrepancias entre estos y los hallazgos anteriores probablemente se explican por la tendencia del ARN a introducir efectos fuera del objetivo.<\/p>\n

Tim Mitchison, de la Escuela de Medicina de Harvard, que colabor\u00f3 con cient\u00edficos de Novartis en la investigaci\u00f3n del uso de ARNi para eliminar MELK en l\u00edneas celulares de c\u00e1ncer de mama, estuvo de acuerdo.<\/p>\n

\u00bfMe sorprende que un experimento [de ARNi], aunque lo haya hecho bien, \u00bfpodr\u00eda haber dado un resultado err\u00f3neo? No, no lo soy, dijo, se\u00f1alando que se sabe que el ARNi influye en m\u00faltiples v\u00edas que pueden ser t\u00f3xicas para las c\u00e9lulas. Hay un mont\u00f3n de experimentos de ARNi bien hechos que, cuando se rehacen con CRISPR, dan un resultado diferente.<\/p>\n

Pero no eran solo los resultados previos de ARNi los que necesitaban explicaci\u00f3n. Sheltzer se\u00f1al\u00f3 que algunos inhibidores de MELK de mol\u00e9cula peque\u00f1a tambi\u00e9n han mostrado \u00e9xito en el bloqueo de la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas cancerosas, supuestamente como resultado directo de la inhibici\u00f3n. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, los investigadores crearon c\u00e9lulas cancerosas que carec\u00edan por completo de MELK y las trataron con el inhibidor de OTS167a MELK que se est\u00e1 evaluando en ensayos cl\u00ednicos. Descubrimos que OTS167 a\u00fan era efectivo, dijo. Est\u00e1 matando c\u00e9lulas incluso cuando no hay MELK presente.<\/p>\n

En un correo electr\u00f3nico a The Scientist, <\/em>un portavoz de OncoTherapy Science, con sede en la ciudad de Kawasaki, Jap\u00f3n, el desarrollador de OTS167, escribi\u00f3: No estamos en posici\u00f3n de hacerle ning\u00fan comentario sobre el art\u00edculo de [otro] grupo.<\/p>\n

Sheltzer dijo que el equipo ahora sospecha que OTS167, como RNAi, podr\u00eda da\u00f1ar las c\u00e9lulas a trav\u00e9s de mecanismos fuera del objetivo. Esta explicaci\u00f3n es ciertamente plausible, dijo Bollen, quien ha colaborado con investigadores de Janssen Pharmaceutica en la inhibici\u00f3n de MELK. Se\u00f1al\u00f3 dos estudios recientes con hallazgos corroborativos: uno que sugiere que OTS167 act\u00faa sobre m\u00faltiples quinasas y otro que muestra que los ratones deficientes en MELK no tienen un fenotipo obvio para distinguirlos de los ratones de tipo salvaje.<\/p>\n

Los resultados de el presente estudio no significan necesariamente malas noticias para OTS167. Por un lado, se\u00f1al\u00f3 Bollen, el papel de MELK en la c\u00e9lula es ciertamente complejo, y los resultados no descartan la prote\u00edna como un objetivo v\u00e1lido, quiz\u00e1s en combinaci\u00f3n con otras, para la terapia contra el c\u00e1ncer. Adem\u00e1s, dijo Sheltzer, algunos de los medicamentos m\u00e1s efectivos que se usan para tratar el c\u00e1ncer son muy efectivos, pero no comprendemos completamente su mecanismo.<\/p>\n

Pero los investigadores podr\u00edan reconsiderar c\u00f3mo monitorean los efectos de los medicamentos, agreg\u00f3. Si los investigadores de estos ensayos cl\u00ednicos utilizan la expresi\u00f3n de MELK como biomarcador de la sensibilidad a este f\u00e1rmaco, los datos que ha producido mi laboratorio sugieren que esa podr\u00eda no ser la forma m\u00e1s eficaz de identificar qui\u00e9n responder\u00eda a este f\u00e1rmaco y qui\u00e9n no.<\/p>\n

El grupo ahora est\u00e1 interesado en usar CRISPR para eliminar otros genes que se cree que son cr\u00edticos en el c\u00e1ncer, dijo Sheltzer, y agreg\u00f3 que aunque la t\u00e9cnica de edici\u00f3n de genes tambi\u00e9n puede producir efectos fuera del objetivo, podr\u00eda proporcionar una herramienta para validar los objetivos farmacol\u00f3gicos antes de que las terapias pasen a los ensayos.<\/p>\n

Mientras tanto, sin embargo, tanto Mitchison como Terskikh se\u00f1alaron la importancia de reproducir los resultados de los equipos MELK in vivo y en otros laboratorios. Tengo la sensaci\u00f3n de que este documento se considerar\u00e1 correcto en retrospectiva, dijo Mitchison. Pero tendr\u00e1 que haber r\u00e9plicas de esos experimentos. No creo que el polvo se haya asentado todav\u00eda.<\/p>\n

A. Lin et al., La mutag\u00e9nesis CRISPR\/Cas9 invalida una supuesta dependencia del c\u00e1ncer dirigida a ensayos cl\u00ednicos en curso, eLife,<\/em> doi:10.7554\/eLife.24179.001, 2017.<\/strong><\/p>\n

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