{"id":35313,"date":"2022-09-01T05:22:31","date_gmt":"2022-09-01T10:22:31","guid":{"rendered":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/fascinated-by-folding\/"},"modified":"2022-09-01T05:22:31","modified_gmt":"2022-09-01T10:22:31","slug":"fascinated-by-folding","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/fascinated-by-folding\/","title":{"rendered":"Fascinated by Folding"},"content":{"rendered":"

Lila M. Gierasch<\/strong> Profesora Distinguida de la Universidad, Departamento de Bioqu\u00edmica & Biolog\u00eda Molecular y Departamento de Qu\u00edmica, Universidad de Massachusetts Amherst Editor en Jefe, Journal of Biological Chemistry<\/em> PONCE ROS, ACTIONFOTO<\/p>\n

En 1970, como estudiante graduado de primer a\u00f1o de biof\u00edsica en la Universidad de Harvard, Lila Gierasch tomaba un autob\u00fas a trav\u00e9s de Cambridge todos los d\u00edas para viajar entre la facultad de medicina y el campus principal. Un d\u00eda, en el autob\u00fas, escuch\u00f3 a alguien decir la palabra \u00abcol\u00e1geno\u00bb. Gierasch, ahora profesor de bioqu\u00edmica, biolog\u00eda molecular y qu\u00edmica en la Universidad de Massachusetts Amherst, hab\u00eda estudiado col\u00e1geno como estudiante universitario. Su inter\u00e9s despert\u00f3, entabl\u00f3 una conversaci\u00f3n en el autob\u00fas con la mujer que hab\u00eda pronunciado la palabra: Barbara Brodsky, entonces estudiante de posgrado en el laboratorio de Elkan Blout en el Departamento de Qu\u00edmica Biol\u00f3gica de Harvard. \u00abEmpec\u00e9 a conversar con ella y me cont\u00f3 sobre su trabajo con el col\u00e1geno en el laboratorio Blout. Ella…<\/p>\n

El asesor de pregrado de Gierasch en Mount Holyoke College en Massachusetts le hab\u00eda advertido que probablemente Harvard ser\u00eda un entorno m\u00e1s intimidante de lo que estaba acostumbrada. Creo que este probablemente habr\u00eda sido el caso, excepto que tuve la suerte de tener a Blout como asesor. En su laboratorio, recib\u00ed apoyo y cuidados de la forma en que estaba acostumbrado. Hubo pocas barreras que encontr\u00e9 en el laboratorio. Era como una familia. No tom\u00f3 muchos estudiantes de posgrado. Yo era solo uno de los dos estudiantes de posgrado y nos trataban igual y ten\u00edamos los mismos beneficios que los posdoctorados, dice Gierasch.<\/p>\n

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\u00abEl concepto de chaperonas moleculares reci\u00e9n estaba surgiendo, y nuestro laboratorio estaba preparado, usando herramientas biof\u00edsicas, para entender c\u00f3mo estas prote\u00ednas reconocen sus sustratos… Quer\u00edamos entender c\u00f3mo las interacciones de las chaperonas facilitan el plegamiento en la c\u00e9lula\u00bb.<\/p>\n<\/blockquote>\n

Bout hab\u00eda venido de Polaroid, donde hab\u00eda trabajado tanto en el revelado de pel\u00edculas en color como en la qu\u00edmica de fotograf\u00edas instant\u00e1neas, incluidos los revestimientos de pol\u00edmeros para las pel\u00edculas Polaroid. Cuando estabas en su oficina, \u00e9l recib\u00eda una llamada telef\u00f3nica del director de un instituto israel\u00ed o ruso mientras intentabas contarle sobre tus problemas de investigaci\u00f3n diarios. Su laboratorio estudi\u00f3 c\u00f3mo las secuencias de amino\u00e1cidos dictan las conformaciones y la arquitectura estructural de las prote\u00ednas. Como estudiante de posgrado, Gierasch us\u00f3 resonancia magn\u00e9tica nuclear (RMN) y otros m\u00e9todos biof\u00edsicos para estudiar c\u00f3mo la secuencia de amino\u00e1cidos determina la estructura local de los giros beta, un tipo com\u00fan de motivo pept\u00eddico que se encuentra en muchas prote\u00ednas, usando p\u00e9ptidos c\u00edclicos de seis amino\u00e1cidos. como modelo. Desde entonces, ha dedicado su carrera a descubrir c\u00f3mo simples cadenas de amino\u00e1cidos se convierten en prote\u00ednas elaboradamente organizadas que hacen la mayor parte del trabajo dentro de las c\u00e9lulas. Aqu\u00ed, Gierasch habla sobre c\u00f3mo se han desarrollado los desaf\u00edos del plegamiento de prote\u00ednas a lo largo de su carrera, desde sus d\u00edas como estudiante; una oferta de trabajo en un taller de reparaci\u00f3n de autom\u00f3viles durante la escuela de posgrado; y la gratificaci\u00f3n que conlleva que sus alumnos logren sus objetivos.<\/p>\n

Gierasch se pone en marcha<\/p>\n

Ganarse el sustento. <\/strong>Gierasch creci\u00f3 en una familia de cinco, primero en el suburbio de Boston de Wayland, Massachusetts, y luego en la parte occidental del estado. Su madre era maestra y su padre ingeniero civil que reclut\u00f3 a sus dos hijas y su hijo para ayudar con proyectos de construcci\u00f3n de bricolaje. Nunca hubo un momento de ocio en nuestro hogar. Sab\u00eda c\u00f3mo verter concreto antes de que la mayor\u00eda de los ni\u00f1os aprendieran cosas m\u00e1s b\u00e1sicas de todos los d\u00edas. Cuando construimos un cobertizo, ese cobertizo durar\u00eda m\u00e1s que cualquier cobertizo comercial. Fueron experiencias fant\u00e1sticas, de modo que a medida que avanzaba mi vida no dud\u00e9 en asumir proyectos bastante exigentes como arreglar autos o presidir un departamento de qu\u00edmica. M\u00faltiples talentos.<\/strong> En la escuela secundaria, Gierasch disfrut\u00f3 y sobresali\u00f3 en las clases de matem\u00e1ticas y ciencias. Tuve buenos profesores de ciencias que alentaron mi curiosidad innata, dice. El inter\u00e9s de Gierasch por la ense\u00f1anza comenz\u00f3 inesperadamente durante una clase de geometr\u00eda. Recuerdo que el profesor me pidi\u00f3 que explicara los conceptos a toda la clase. Esa experiencia encendi\u00f3 mi amor por la ense\u00f1anza, dice ella. Gierasch tambi\u00e9n ten\u00eda muchos intereses fuera de la escuela. Ella y su hermano mayor, Peter, ahora profesor em\u00e9rito de astronom\u00eda en la Universidad de Cornell, fueron de excursi\u00f3n, construyeron radios y telescopios, trabajaron juntos en autom\u00f3viles y montaron a caballo, lo que llev\u00f3 a un inter\u00e9s permanente en la equitaci\u00f3n. Comienzo auspicioso. <\/strong>En 1966, Gierasch ingres\u00f3 a Mount Holyoke College en South Hadley, Massachusetts, como una ciudadana, dice, que viajaba desde su casa. Ella hab\u00eda querido asistir a Holyoke desde que era una ni\u00f1a peque\u00f1a, tanto porque su madre hab\u00eda ido all\u00ed como porque parec\u00eda genial. Fue un lugar fant\u00e1stico para m\u00ed. Es un lugar que alienta a las mujeres a hacer lo que elijan y fomenta un sentido de posibilidad. Durante su primer a\u00f1o, animada por su hermano mayor, entonces estudiante de posgrado, y su esposa, t\u00e9cnica en el laboratorio de Harvard de Matthew Meselson, Gierasch llam\u00f3 a las puertas de los profesores de bioqu\u00edmica de Harvard, con la esperanza de obtener un trabajo de investigaci\u00f3n de verano. Alwin Pappenheimer, que estudi\u00f3 toxinas bacterianas, la invit\u00f3 a conversar despu\u00e9s de que todos los dem\u00e1s en el edificio de Biological Labs la rechazaron cort\u00e9smente. Era un tipo maravilloso de ojos brillantes que dijo que se me ocurrir\u00eda un proyecto, dice Gierasch. Trabaj\u00f3 en su laboratorio durante dos veranos durante la universidad; m\u00e1s tarde le dijo que su menci\u00f3n de Mount Holyoke hab\u00eda despertado buenos recuerdos de conducir de un lado a otro para visitar a su entonces novia, una estudiante de Holyoke. As\u00ed que fue en parte pura suerte que me diera la oportunidad, pero fue una gran influencia en mi decisi\u00f3n sobre la escuela de posgrado y en mis intereses cient\u00edficos, dice Gierasch. Cuando miro hacia atr\u00e1s, me doy cuenta de que fui lo suficientemente aventurero y oportunista para tener estas oportunidades y aprovecharlas al m\u00e1ximo. Me siento muy afortunado. Ra\u00edces plegadoras de prote\u00ednas. <\/strong>Mientras estaba en Harvard durante el verano, Gierasch vio un cartel que anunciaba una conferencia de biof\u00edsica que se llevar\u00eda a cabo en el MIT. Asistir a la conferencia la ayud\u00f3 a decidir estudiar biof\u00edsica en la escuela de posgrado. En Mount Holyoke, hizo una investigaci\u00f3n con el qu\u00edmico Edwin Weaver que despert\u00f3 su inter\u00e9s en el plegamiento de prote\u00ednas. En su laboratorio, ella purific\u00f3 col\u00e1geno de colas de rata y estudi\u00f3 su capacidad para replegarse en diferentes condiciones, analizando las estructuras mediante microscop\u00eda electr\u00f3nica (EM). El col\u00e1geno deber\u00eda ser una prote\u00edna simple para replegarse debido a su estructura repetida, pero es complicado por el hecho de que tiene una estructura de triple h\u00e9lice y se entrecruza a lo largo de las tres cadenas diferentes que deben enrollarse entre s\u00ed, dice Gierasch.<\/p>\n

Gierasch cobra \u00edmpetu<\/p>\n

Trabaje como mec\u00e1nico.<\/strong> Mientras estaba en la escuela de posgrado, Gierasch mantuvo sus pasatiempos, incluido trabajar en autom\u00f3viles. Encontr\u00f3 dos MG1100 y decidi\u00f3 hacer un auto funcional con partes de ambos. No hay nada como armar un autom\u00f3vil para descubrir c\u00f3mo funciona uno, dice ella. Gierasch desarm\u00f3 la transmisi\u00f3n de un autom\u00f3vil con tanto entusiasmo que los peque\u00f1os resortes del interior volaron por todas partes y necesit\u00f3 ayuda para volver a armarlos. Se present\u00f3 en el taller de transmisi\u00f3n local con una caja de repuestos, para sorpresa del experto en MG1100 que estaba all\u00ed. Segu\u00ed visitando la tienda local para comprar piezas del interior del motor, y cuando llegu\u00e9 a las juntas del volante, me ofrecieron un trabajo. Camino pedregoso. <\/strong>Gierasch hab\u00eda pensado desde la universidad que seguir\u00eda una carrera ense\u00f1ando a estudiantes universitarios. Quer\u00eda ofrecer a otros las mismas experiencias educativas que ella hab\u00eda disfrutado. A principios de su cuarto a\u00f1o en el laboratorio de Blouts, vio un anuncio para un puesto de titular de qu\u00edmica en Amherst College. Gierasch aprovech\u00f3 la oportunidad y se convirti\u00f3 en profesora asistente de qu\u00edmica en 1974 cuando solo ten\u00eda 24 a\u00f1os. Blout me dijo apropiadamente que pensara mucho sobre la decisi\u00f3n. Ahora, cada vez que me piden un consejo profesional, siempre digo: haz un posdoctorado, dice Gierasch. Yo era un cachorro y no ten\u00eda idea en lo que me estaba metiendo. Sobreviv\u00ed y aterric\u00e9 de pie, pero fue el per\u00edodo m\u00e1s dif\u00edcil de mi vida. Gierasch tuvo que hacer malabarismos para completar su tesis, establecer un nuevo laboratorio y ense\u00f1ar. Fue una de las primeras seis profesoras contratadas por la universidad, que estaba en transici\u00f3n a la educaci\u00f3n mixta, y la \u00fanica mujer en la facultad de matem\u00e1ticas o ciencias. No fue f\u00e1cil. Parec\u00eda joven y ten\u00eda problemas para ganarme el respeto de los estudiantes, en su mayor\u00eda hombres. Dej\u00e9 la puerta de mi oficina abierta y fui amable, pero mis colegas de mayor rango me dijeron que sonre\u00eda demasiado. No les import\u00f3 que obtuviera una subvenci\u00f3n del NIH y una subvenci\u00f3n de instrumentaci\u00f3n de la NSF, dice ella. A\u00fan as\u00ed, Gierasch disfrut\u00f3 interactuando con los estudiantes universitarios talentosos que se unieron a su laboratorio, y su trabajo sobre p\u00e9ptidos c\u00edclicos prosper\u00f3 con los coautores universitarios. Doblar y secretar.<\/strong> En 1977, Gierasch pas\u00f3 un a\u00f1o sab\u00e1tico en la Universidad Louis Pasteur de Strasbourg en Par\u00eds, trabajando en el laboratorio de Jean-Marie Lehn, un qu\u00edmico org\u00e1nico que llegar\u00eda a ganar el Premio Nobel de qu\u00edmica en 1987. Una autoproclamada franc\u00f3fila, Gierasch dice que disfrut\u00f3 de la inmersi\u00f3n en el idioma y la cultura francesa y en la realizaci\u00f3n de investigaciones sobre c\u00f3mo los ligandos org\u00e1nicos podr\u00edan dise\u00f1arse para unirse a los aniones. Cuando regres\u00f3 a los EE. UU., Gierasch traslad\u00f3 su laboratorio de Amherst a la Universidad de Delaware. Comenz\u00f3 a cambiar su investigaci\u00f3n hacia el dise\u00f1o de modelos que imitan las caracter\u00edsticas estructurales de las prote\u00ednas m\u00e1s cercanas a las que se encuentran en los sistemas biol\u00f3gicos nativos. Un enfoque fueron los c\u00f3digos postales que dirigen la localizaci\u00f3n de prote\u00ednas, las secuencias de se\u00f1ales amino-terminales utilizadas por las c\u00e9lulas para dirigirse a las prote\u00ednas para la secreci\u00f3n. Lanz\u00f3 este trabajo en su laboratorio despu\u00e9s de conocer a Tom Silhavy, quien estaba explorando las funciones de las secuencias de se\u00f1ales utilizando la gen\u00e9tica bacteriana. Reun\u00edamos nuestros dos laboratorios y pas\u00e1bamos un d\u00eda entero analizando c\u00f3mo resolver un problema usando t\u00e9cnicas complementarias, dice ella. El trabajo de Gierasch mostr\u00f3, primero en colaboraci\u00f3n con William DeGrado, que las interacciones entre las secuencias de se\u00f1alizaci\u00f3n de prote\u00ednas, que generalmente se encuentran en el extremo N-terminal, y la membrana lip\u00eddica celular son importantes para la secreci\u00f3n de prote\u00ednas en las bacterias; y, m\u00e1s tarde, que los p\u00e9ptidos de se\u00f1alizaci\u00f3n pueden cambiar de conformaci\u00f3n para inducir la exportaci\u00f3n de prote\u00ednas desde la c\u00e9lula. Plegamiento de prote\u00ednas dentro de la c\u00e9lula.<\/strong> En 1988, despu\u00e9s de ocho a\u00f1os en la Universidad de Delaware, Gierasch se mud\u00f3 al Centro M\u00e9dico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas. All\u00ed, su trabajo en las secuencias de se\u00f1ales la impuls\u00f3 a preguntarse c\u00f3mo se pliegan las prote\u00ednas durante su bios\u00edntesis dentro de la c\u00e9lula, y la llev\u00f3 a unirse al descubrimiento y la caracterizaci\u00f3n funcional de asistentes de plegamiento intracelular, chaperonas moleculares que ayudan a las prote\u00ednas a progresar desde secuencias de amino\u00e1cidos lineales hasta formas tridimensionales. en el complejo entorno celular. El concepto de chaperonas moleculares reci\u00e9n estaba surgiendo, y nuestro laboratorio estaba preparado, utilizando herramientas biof\u00edsicas, para comprender c\u00f3mo estas prote\u00ednas reconocen sus sustratos. Las estructuras de las chaperonas no se conoc\u00edan inicialmente, y era un rompecabezas fundamental c\u00f3mo estas prote\u00ednas se unen a muchos sustratos diferentes y, sin embargo, se unen selectivamente a sustratos que est\u00e1n desplegados. Quer\u00edamos entender la base del reconocimiento de sustratos desplegados y c\u00f3mo las interacciones de las chaperonas facilitan el plegamiento en la c\u00e9lula, dice Gierasch. En 1992, utilizando RMN, el postdoctorado de Gierasch, Samuel Landry, demostr\u00f3 que el mismo sustrato se une de manera diferente a dos prote\u00ednas chaperonas bacterianas, GroEL y DnaK. El laboratorio de Gierasch tambi\u00e9n caracteriz\u00f3 las regiones importantes de la cochaperona de GroEL, GroES, que modulan la afinidad de GroEL por sus sustratos y, en 1996, en colaboraci\u00f3n con Johann Deisenhofer, resolvi\u00f3 la estructura cristalina de GroES.<\/p>\n

Gierasch mira hacia adelante<\/p>\n

Rat\u00f3n de campo.<\/strong> En 1994, Gierasch se mud\u00f3 nuevamente, esta vez a la Universidad de Massachusetts (UMass) Amherst, donde fue contratada para presidir el Departamento de Qu\u00edmica. En la UMass, el laboratorio de Gierasch continu\u00f3 trabajando con chaperonas y tambi\u00e9n abord\u00f3 el mecanismo de plegamiento de las prote\u00ednas de hoja beta que tienen una cavidad en el centro para encapsular un ligando hidrof\u00f3bico. Debido a que los modelos anteriores para plegar prote\u00ednas tan complicadas se confund\u00edan tanto por el car\u00e1cter de hoja beta como por el colapso hidrof\u00f3bico de la cavidad central, el laboratorio de Gierasch decidi\u00f3 abordar el problema de frente. Ella y la entonces estudiante de posgrado Patricia Clark siguieron la cin\u00e9tica de plegamiento de una prote\u00edna que se une al \u00e1cido retinoico que contiene una cavidad y descubrieron que las interacciones de la cadena lateral de los amino\u00e1cidos, en lugar de los enlaces de hidr\u00f3geno estables, desempe\u00f1an un papel importante en la creaci\u00f3n de la cavidad y la arquitectura general de la prote\u00edna Todav\u00eda en el redil. <\/strong>Despu\u00e9s de dos per\u00edodos como jefe de departamento, primero de Qu\u00edmica y luego de Bioqu\u00edmica & Biolog\u00eda Molecular, Gierasch estaba listo para volver a sumergirse en la investigaci\u00f3n sin la carga de los deberes administrativos. El laboratorio de Gierasch abord\u00f3 los desaf\u00edos y la vulnerabilidad que enfrentan las prote\u00ednas al plegarse in vivo como resultado del entorno celular. Las c\u00e9lulas despliegan una red compleja de componentes, llamada sistema de homeostasis de prote\u00ednas, para garantizar que el plegamiento se produzca con fidelidad y que las especies mal plegadas potencialmente perjudiciales se degraden. El sistema de plegamiento de prote\u00ednas dentro de la c\u00e9lula es tan complejo que Gierasch decidi\u00f3 solicitar la ayuda de otro experto en modelado matem\u00e1tico y plegamiento de prote\u00ednas, Evan Powers, para crear un modelo computacional de homeostasis de prote\u00ednas en E. coli<\/em> que llaman FoldEco. Lo usamos para simular el destino de una prote\u00edna a medida que se sintetiza y se pliega, y luego hacemos experimentos para probar si nuestro modelo encapsula el proceso adecuadamente, dice Gierasch.<\/p>\n

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\u00abMe siento muy afortunado porque muchos veces estuve en el lugar correcto en el momento correcto y pude sacar provecho de eso. Puedes hacer que las cosas sucedan si mantienes una perspectiva positiva y viertes tu energ\u00eda y convences a las personas con tu pasi\u00f3n\u00bb.<\/p>\n

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Recientemente, su estudiante de posgrado Karan Hingorani descubri\u00f3 que una peque\u00f1a mol\u00e9cula ex\u00f3gena act\u00faa como un chaper\u00f3n farmacol\u00f3gico espec\u00edfico y mejora en gran medida el plegamiento de una prote\u00edna grande pobremente plegada. Los resultados pueden tener implicaciones para el dise\u00f1o de terapias para enfermedades que involucran el mal plegamiento de prote\u00ednas, incluidos Huntington y Alzheimer. El laboratorio tambi\u00e9n ha profundizado en el mecanismo de una clase importante de chaperonas moleculares, las Hsp70. En un art\u00edculo de Cell <\/em> de 2012, la entonces postdoc Anastasia Zhuravleva mostr\u00f3 c\u00f3mo las diferentes conformaciones de E. coli<\/em> Hsp70, DnaK, le permiten llevar a cabo sus funciones de chaperona. El trabajo en curso en el laboratorio de Gierasch se basa en esta base y se extiende a los chaperones humanos que median en una amplia gama de funciones celulares. Gierasch devuelve. <\/strong>Hace un a\u00f1o, Gierasch asumi\u00f3 las riendas como editor en jefe del Journal of Biological Chemistry<\/em>, publicado por la Sociedad Estadounidense de Bioqu\u00edmica & Biolog\u00eda Molecular. Est\u00e1 entusiasmada con las oportunidades que se avecinan para la publicaci\u00f3n cient\u00edfica en general y esta venerable revista en particular, y ahora dedica la mitad de su tiempo a liderar JBC hacia el futuro. Con gratitud. <\/strong>Una de las cosas m\u00e1s gratificantes de mi carrera es la gente. Es tan fant\u00e1stico ver a mis antiguos alumnos, que dieron tanto durante su formaci\u00f3n, tener \u00e9xito en la gesti\u00f3n de sus propios laboratorios. Esos son los momentos de mayor orgullo de mi carrera. Tambi\u00e9n le da cr\u00e9dito a su esposo, John Pylant, a quien conoci\u00f3 cuando ambos tomaban lecciones de doma con el mismo instructor de equitaci\u00f3n en Texas, por brindarle el apoyo personal que hace que la vida sea placentera y factible. La suerte favorece a la mente preparada. Me siento muy afortunado porque muchas veces estuve en el lugar correcto en el momento correcto y pude capitalizar eso. Puedes hacer que las cosas sucedan si mantienes una perspectiva positiva y viertes tu energ\u00eda y convences a la gente con tu pasi\u00f3n.Grandes \u00e9xitos<\/strong><\/p>\n