Las c\u00e9lulas infectadas con el virus del herpes simple (verde) se trataron con un veh\u00edculo de control (izquierda) o con el inhibidor EZH2\/1 GSK126 (derecha).<\/p>\n
JESSIE H. ARBUCKLE\/NIAID<\/p>\n
Cuando un virus invade una c\u00e9lula hu\u00e9sped, necesita remodelarse para que el entorno sea seguro para s\u00ed mismo. En los \u00faltimos a\u00f1os, los investigadores han descubierto c\u00f3mo ciertos virus, en particular, el VIH y el virus del herpes simple (VHS), manipulan a los hu\u00e9spedes. epigenomas, y por lo tanto la expresi\u00f3n g\u00e9nica, para habitar sus hogares celulares. En \u00faltima instancia, les gustar\u00eda seguir el ejemplo del campo del c\u00e1ncer mediante el desarrollo de medicamentos basados en la epigen\u00e9tica contra tales enfermedades.<\/p>\n
Recientemente, el laboratorio de Thomas Kristie en el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas estableci\u00f3 para ver qu\u00e9 se podr\u00eda hacer epigen\u00e9ticamente sobre el HSV. Los efectos del virus pueden variar desde herpes labial hasta (en reci\u00e9n nacidos) la muerte, y una vez que el pat\u00f3geno infecta a alguien, puede permanecer inactivo indefinidamente en sus neuronas sensoriales, con el potencial de estallar en el futuro. Disponible…<\/p>\n
Se sabe que las enzimas EZH2 y EZH1, producidas por el hu\u00e9sped, ayudan a mantener el virus latente al agregar grupos metilo a puntos espec\u00edficos en las prote\u00ednas conocidas como histonas que empaquetan el ADN en la cromatina. Si esas enzimas se inhibieran, razon\u00f3 el grupo de Kristies, la cromatina probablemente se abrir\u00eda, lo que permitir\u00eda que el ADN viral latente se expresara y que el virus volviera a activarse.<\/p>\n
Pero cuando los investigadores trataron c\u00e9lulas humanas infectadas con HSV , y luego ratones, con inhibidores de EZH2\/1, encontraron exactamente lo contrario de una mayor actividad viral, dice Kristie. En cambio, obtuvimos la supresi\u00f3n de la expresi\u00f3n de genes virales.<\/p>\n
En una investigaci\u00f3n m\u00e1s profunda, su grupo encontr\u00f3 que los inhibidores de EZH2 y EZH1 inicialmente mejoraron la expresi\u00f3n de genes virales, pero tambi\u00e9n aumentaron la actividad de interferones y otras prote\u00ednas relacionadas con el sistema inmunitario en el hu\u00e9sped. La respuesta inflamatoria resultante aument\u00f3 la capacidad de las c\u00e9lulas para combatir no solo el HSV, sino tambi\u00e9n el citomegalovirus, el adenovirus y el Zika, informan los investigadores en mBio<\/em> el 15 de agosto.<\/p>\n resultado, dice David Bloom, vir\u00f3logo de la Universidad de Florida, uno con posibles implicaciones para el desarrollo de nuevos medicamentos. Para el virus Zika o incluso algunos virus que entran en escena, como los coronavirus y el SARS, para los que a\u00fan no tiene medicamentos, si tiene algo que sea un antiviral de acci\u00f3n amplia que sea razonablemente seguro para uso a corto plazo, entonces eso ser\u00eda enorme arma en el arsenal contra los virus.<\/p>\n Conmocionar y matar<\/p>\n Existe potencialmente m\u00e1s de una forma de lidiar con virus obstinados como el HSV usando medicamentos epigen\u00e9ticos. Si bien todav\u00eda no hay en el mercado antivirales basados en la epigen\u00e9tica, se est\u00e1n realizando ensayos cl\u00ednicos para probar el uso de medicamentos contra el c\u00e1ncer que abren la cromatina en combinaci\u00f3n con terapias antirretrovirales convencionales para el VIH, e investigadores como Kristie y Bloom est\u00e1n trabajando para comprender mejor c\u00f3mo los virus toman ventaja de los epigenomas del hu\u00e9sped y c\u00f3mo podr\u00edan detenerse.<\/p>\n El potencial para manipular el virus latente para sacarlo de su escondite hace que los medicamentos epigen\u00e9ticos sean una estrategia atractiva para los investigadores que buscan una cura funcional para el VIH, dice la vir\u00f3loga Melanie Ott de los Institutos Gladstone. Las terapias antirretrovirales actuales controlan eficazmente la infecci\u00f3n, pero si los pacientes dejan de tomar los medicamentos, la gran mayor\u00eda experimentar\u00e1 un resurgimiento de la infecci\u00f3n debido a los reservorios de virus latentes en el cuerpo.<\/p>\n Una idea popular para tratar el VIH latente, conocida como shock and kill, es usar un f\u00e1rmaco epigen\u00e9tico para atraer al virus fuera de la latencia de modo que pueda eliminarse mediante una combinaci\u00f3n de f\u00e1rmacos y el propio sistema inmunitario del paciente. Ott dice que, de manera realista, es poco probable que las terapias lleguen a todas las c\u00e9lulas que albergan el virus latente, pero que tal vez esta estrategia podr\u00eda reducir los reservorios virales lo suficiente como para ser controlados por el sistema inmunitario sin necesidad de un tratamiento adicional.<\/p>\n A eso Al final, los estudios han explorado la reutilizaci\u00f3n de medicamentos contra el c\u00e1ncer llamados inhibidores de histona desacetilasa para aflojar la heterocromatina y reiniciar la expresi\u00f3n del gen del VIH, pero hasta ahora los medicamentos no han demostrado ser tan efectivos como se esperaba, dice Ott. Adem\u00e1s de estudiar la maquinaria modificadora de histonas que afecta la latencia del VIH, su laboratorio tambi\u00e9n est\u00e1 explorando c\u00f3mo enzimas similares modifican la prote\u00edna Tat activadora de la transcripci\u00f3n viral. La ventaja de desarrollar una terapia dirigida a Tat es que ser\u00eda m\u00e1s espec\u00edfica y, por lo tanto, potencialmente m\u00e1s segura que un f\u00e1rmaco epigen\u00e9tico con efectos generalizados en el genoma del hu\u00e9sped, se\u00f1ala.<\/p>\n Las modificaciones qu\u00edmicas del ADN (metilaci\u00f3n y hidroximetilaci\u00f3n) o de las colas de histonas (metilaci\u00f3n, acetilaci\u00f3n, fosforilaci\u00f3n) contribuyen a la regulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n g\u00e9nica.EL PERSONAL CIENT\u00cdFICO <\/em>El enfoque de shock-and-kill para el manejo de virus latentes es una cara de la moneda antiviral epigen\u00e9tica. La otra es mantenerlos en latencia indefinidamente.<\/p>\n Una de las cosas buenas de los modificadores epigen\u00e9ticos con respecto a estos sistemas virales es que puedes empujarlos en una direcci\u00f3n u otra, hacia la activaci\u00f3n o la latencia permanente. , se\u00f1ala Jonathan Karn, bi\u00f3logo molecular de la Universidad Case Western Reserve. Su laboratorio ha utilizado inhibidores de desmetilasas para hacer esto \u00faltimo en un trabajo a\u00fan no publicado con el VIH, dice.<\/p>\n La mejor estrategia probablemente depender\u00e1 de la situaci\u00f3n, dice. En el caso del VIH, si se ha desarrollado una buena inmunoterapia combinada, entonces probablemente desee reactivar y luego eliminar las c\u00e9lulas reactivadas con la inmunoterapia. Por otro lado, si no hay una buena manera de limpiar las c\u00e9lulas reactivadas, entonces le gustar\u00eda intentar hacer lo contrario y apagar el virus.<\/p>\n Reemplazo de histonas<\/p>\n Para cualquier t\u00e1ctica, es probable que la cromatina sea llave. El laboratorio de Blooms fue el primero en informar, en 2004, que el genoma latente del HSV se mantiene en secreto no por la metilaci\u00f3n del ADN, como algunos hab\u00edan pensado, sino por la acetilaci\u00f3n de las prote\u00ednas histonas de las cromatinas. M\u00e1s recientemente, \u00e9l y otros descubrieron que los inhibidores de las histonas desmetilasas pueden evitar que el HSV latente se reactive.<\/p>\n Resulta que algunos virus, incluido el de la influenza, no se limitan a modificar las histonas para cumplir sus \u00f3rdenes. Tambi\u00e9n pueden emplear el mimetismo de histonas, produciendo prote\u00ednas virales que reemplazan parte de la maquinaria epigen\u00e9tica propia del hu\u00e9sped para, por ejemplo, silenciar genes que podr\u00edan generar una respuesta inflamatoria.<\/p>\n El fen\u00f3meno fue reportado por primera vez por Alexander Tarakhovsky. de la Universidad Rockefeller y sus colegas en 2012, y dice que el descubrimiento abre nuevas v\u00edas para la exploraci\u00f3n farmacol\u00f3gica, incluida la interferencia con las prote\u00ednas m\u00edmicas para alterar el proceso de infecci\u00f3n. Estas histonas impostoras son una posible explicaci\u00f3n de los efectos duraderos de las infecciones transitorias con algunos virus, dice, donde la infecci\u00f3n inicial suele ser asintom\u00e1tica pero los s\u00edntomas pueden reaparecer m\u00e1s tarde en personas inmunodeprimidas.<\/p>\n No todos los virus usan el mimetismo de histonas, y no todos integran su ADN en los hu\u00e9spedes, por lo que es poco probable que haya un f\u00e1rmaco antiviral epigen\u00e9tico universal en el horizonte. A\u00fan as\u00ed, dice Karn, si el virus tiene una etapa de ADN, de alguna manera se ver\u00e1 afectado por la maquinaria de la cromatina celular. Y muchos de los virus en realidad est\u00e1n explotando eso para sus propios fines regulatorios. Por lo tanto, creo que algunos de estos enfoques, ya sea reactivando o silenciando virus con modificadores epigen\u00e9ticos, ser\u00edan aplicables a muchos otros virus, y esa es una perspectiva emocionante para el campo.<\/p>\n Correcci\u00f3n (septiembre 2): La versi\u00f3n original de este art\u00edculo identific\u00f3 err\u00f3neamente la afiliaci\u00f3n principal de Melanie Ott. El error ha sido corregido, y<\/em> El Cient\u00edfico se arrepiente del error.<\/em><\/p>\n Reciba acceso completo a m\u00e1s de 35 a\u00f1os de archivos<\/strong>, as\u00ed como a TS Digest<\/em><\/strong>, ediciones digitales de The Scientist<\/em><\/strong>, art\u00edculos destacados<\/strong>, \u00a1y mucho m\u00e1s!\u00danase gratis hoy \u00bfYa es miembro?Inicie sesi\u00f3n aqu\u00ed<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Las c\u00e9lulas infectadas con el virus del herpes simple (verde) se trataron con un veh\u00edculo de control (izquierda) o con el inhibidor EZH2\/1 GSK126 (derecha). JESSIE H. ARBUCKLE\/NIAID Cuando un virus invade una c\u00e9lula hu\u00e9sped, necesita remodelarse para que el entorno sea seguro para s\u00ed mismo. 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