ISTOCK, COSMIN4000A principios de 2016, una mujer fue a una cl\u00ednica en Dallas para que le inyectaran en el ojo un virus adenoasociado modificado gen\u00e9ticamente. La mujer era ciega debido a la enfermedad degenerativa retinitis pigmentosa, y el virus portaba el gen de una prote\u00edna de algas que responde a la luz llamada canalrodopsina. El objetivo era inducir las c\u00e9lulas ganglionares de su retina (normalmente solo aguas abajo de las c\u00e9lulas que detectan la informaci\u00f3n visual) para producir canalrodopsina y volverse sensibles a la luz, d\u00e1ndole un sentido visual rudimentario.<\/p>\n
Se cree que ese paciente es el primero en el mundo en haber recibido una terapia basada en la optogen\u00e9tica, el principio de usar modificaciones gen\u00e9ticas y est\u00edmulos de luz para manipular con precisi\u00f3n las c\u00e9lulas’ comportamiento. La t\u00e9cnica permite a los investigadores activar o desactivar la actividad de ciertos genes en c\u00e9lulas espec\u00edficas con solo pulsar un interruptor, y ha sido una gran ayuda para la investigaci\u00f3n biol\u00f3gica. Su ajuste fino tambi\u00e9n lo convierte en una herramienta atractiva para…<\/p>\n
Creo que restaurar la visi\u00f3n probablemente ser\u00e1 una de las aplicaciones m\u00e1s prometedoras para la optogen\u00e9tica, dice Zhuo-Hua Pan , investigador de la visi\u00f3n en la Universidad Estatal de Wayne. Pan aprendi\u00f3 por primera vez acerca de las canalrodopsinas en un art\u00edculo de 2003 de otro grupo, y poco despu\u00e9s, su laboratorio comenz\u00f3 a trabajar para ponerlas en uso para la restauraci\u00f3n de la visi\u00f3n.<\/p>\n
La idea era un nuevo giro en la terapia g\u00e9nica, que generalmente tiene como objetivo para reemplazar la versi\u00f3n defectuosa de un gen del propio paciente. En cambio, la terapia g\u00e9nica optogen\u00e9tica utiliza una prote\u00edna de una especie completamente diferente como soluci\u00f3n alternativa. En este caso, para las personas con enfermedades degenerativas como la retinitis pigmentosa, en la que las c\u00e9lulas fotosensibles de la retina mueren de forma natural, Pan pens\u00f3 que esas c\u00e9lulas podr\u00edan evitarse si las c\u00e9lulas ganglionares de la retina que ayudan a transmitir las se\u00f1ales de la retina al cerebro se hicieran sensibles a la luz. <\/p>\n
En 2006, \u00e9l y sus colaboradores publicaron un estudio que demostraba que la estrategia funcionaba en modelos con ratones; los animales terminaron con una canalrodopsina azul sensible a la luz en las c\u00e9lulas internas de la retina, que comenz\u00f3 a transmitir se\u00f1ales de luz a la corteza visual.<\/p>\n
M\u00e1s tarde, Pan y su universidad licenciar\u00edan la tecnolog\u00eda a una empresa nueva, ahora parte de Allergan, que est\u00e1 realizando el ensayo cl\u00ednico de Fase 1 en Dallas. Hasta ahora, el n\u00famero de participantes en el ensayo es de un solo d\u00edgito, dice David Nicholson, director de I+D de Allergans, y han recibido una dosis baja del virus. Si bien el objetivo principal de la prueba es evaluar la seguridad, hay indicios de que las personas totalmente ciegas ahora pueden detectar la luz, dice. Los pacientes informaron, por ejemplo, sentir d\u00f3nde se encuentra una ventana en una habitaci\u00f3n. Casi dos a\u00f1os despu\u00e9s, no han surgido problemas de seguridad hasta el momento, y con los pr\u00f3ximos pacientes que participar\u00e1n en el ensayo, la compa\u00f1\u00eda planea aumentar la dosis.<\/p>\n
\nAhora puede tener una gran cantidad de roedores [y] trabajo con primates no humanos donde entiendes los circuitos y puedes decir, este es el mecanismo de acci\u00f3n terap\u00e9utico, y luego puedes replicarlo usando optogen\u00e9tica en una persona.Chris Towne, Circuit Therapeutics<\/p>\n<\/blockquote>\n
Pan y Allergan no son los \u00fanicos que piensan que la optogen\u00e9tica es una opci\u00f3n natural para la terapia de restauraci\u00f3n de la visi\u00f3n. Este mes, un grupo de investigadores de EE. UU. y Francia inform\u00f3 en Molecular Therapy<\/em> que acoplar un promotor m\u00e1s eficiente a un gen de canalrodopsina estimul\u00f3 la producci\u00f3n de suficiente prote\u00edna para permitir que la luz a intensidades seguras estimulara las c\u00e9lulas ganglionares de macacos, un efecto que continu\u00f3 durante al menos seis meses despu\u00e9s de una sola inyecci\u00f3n. Adem\u00e1s, el tratamiento no estimul\u00f3 una respuesta inmunol\u00f3gica lo suficientemente fuerte como para da\u00f1ar el ojo.<\/p>\n
Si usa un enfoque optogen\u00e9tico, puede tener una sola inyecci\u00f3n con el virus, y luego la opsina permanece en la c\u00e9lula por toda la vida del animal, se\u00f1ala Jens Duebel, investigador de retina en el Institut de la Vision en Par\u00eds y codirector del estudio. Eso se debe en parte a que las c\u00e9lulas ganglionares de la retina no se renuevan.<\/p>\n
El grupo contin\u00faa trabajando en formas de mejorar la terapia, como el uso de la evoluci\u00f3n dirigida para generar c\u00e1psides virales m\u00e1s eficientes para administrar el gen de la canalrodopsina, dice el colega de Duebels. , Deniz Dalkara, investigadora de terapia g\u00e9nica en el Institut de la Vision.<\/p>\n
Bas\u00e1ndose en parte en el trabajo del Institut de la Vision, la empresa GenSight Biologics con sede en Par\u00eds, fundada por algunos de los coautores del Molecular Therapy<\/em> planea comenzar los ensayos cl\u00ednicos de un tratamiento optogen\u00e9tico para la retinitis pigmentosa en 2018. A diferencia del ensayo de Allergan, GenSight planea usar una canalrodopsina modificada para responder a la luz roja en lugar de la azul, dice el director ejecutivo Bernard Gilly, porque el exceso de luz azul puede da\u00f1ar la retina. La empresa tambi\u00e9n est\u00e1 desarrollando gafas para amplificar la luz del entorno y convertirla en una longitud de onda roja para los pacientes, dice.<\/p>\n
Sonido<\/h2>\n
Aunque la restauraci\u00f3n de la visi\u00f3n puede ser la aplicaci\u00f3n cl\u00ednica m\u00e1s obvia de optogen\u00e9tica, est\u00e1 lejos de ser el \u00fanico juego en la ciudad. Por un lado, la t\u00e9cnica promete desarrollar una versi\u00f3n m\u00e1s efectiva de los implantes cocleares actuales, dice el neurocient\u00edfico auditivo Tobias Moser de la Universidad de Gttingen. El implante coclear es un dispositivo prot\u00e9sico tan asombroso que medio mill\u00f3n de personas requieren su uso y oyen y pueden entender el habla, al menos, dice, pero los dispositivos se quedan cortos cuando se trata de entender conversaciones en una habitaci\u00f3n ruidosa, escuchar m\u00fasica. , o discriminar los tonos de un idioma como el chino.<\/p>\n
Comparando la c\u00f3clea con el teclado de un piano, explica Moser, lo que haces con un implante el\u00e9ctrico en realidad no es jugar con los dedos, sino con el pu\u00f1o. o tu brazo, porque est\u00e1s tocando muchas teclas a la vez. Para obtener m\u00e1s precisi\u00f3n, Moser est\u00e1 trabajando en ratones en un enfoque que colocar\u00eda canales i\u00f3nicos que responden a la luz en las c\u00e9lulas cocleares, junto con una matriz de LED personalizada para convertir las se\u00f1ales de sonido en luz. El resultado ser\u00eda m\u00e1s espacialmente selectivo con la estimulaci\u00f3n, dice, lo que deber\u00eda permitir la percepci\u00f3n de m\u00e1s frecuencias.<\/p>\n
Una ilustraci\u00f3n de los implantes cocleares disponibles en la actualidad. WIKIMEDIA, BRUCEBLAUS<\/p>\n
\u00c9l y sus colaboradores han estado probando el sistema en ratones y ahora se est\u00e1n preparando para pruebas con primates no humanos. Moser dice que espera que el enfoque est\u00e9 listo para los ensayos cl\u00ednicos a principios de la d\u00e9cada de 2020, pero esto depender\u00e1 del resultado de nuestro trabajo con los roedores y los primates no humanos.<\/p>\n
Dolor<\/h2>\n
Mientras que Moser prev\u00e9 aprovechar la optogen\u00e9tica para tocar la c\u00f3clea como un piano, Circuit Therapeutics, con sede en Silicon Valley, usar\u00eda la t\u00e9cnica para equipar los nervios de la piel de los pacientes con un interruptor de encendido y apagado para el dolor. El dolor es un objetivo hermoso porque las terminaciones nerviosas del dolor se encuentran justo debajo de la superficie de la piel, dice Chris Towne, director s\u00e9nior y ex postdoctorado del cofundador de Circuit Therapeutics y pionero de la optogen\u00e9tica, Karl Deisseroth. Su terapia usar\u00eda un vector viral adenoasociado para administrar un gen de canal de cloruro sensible a la luz azul, acoplado a un promotor espec\u00edfico de la neurona, en la piel en un \u00e1rea donde un paciente experimenta dolor cr\u00f3nico. Luego, el paciente podr\u00eda usar un parche LED flexible para estimular los canales, permitiendo que el cloruro inunde las c\u00e9lulas en el \u00e1rea y disminuya su capacidad de disparar.<\/p>\n
En lugar de apagar los nervios que transmiten el dolor de forma permanente, la palanca optogen\u00e9tica tiene la ventaja de retener el sentido del tacto de los pacientes, dice Towne. Adem\u00e1s, si denerva los nervios de manera completa e irreversible, en realidad puede causar dolor central, dice. Lo que queremos hacer es permitir un alivio del dolor ajustable.<\/p>\n
Towne present\u00f3 un estudio esta semana (15 de noviembre) en la reuni\u00f3n de la Sociedad de Neurociencia que muestra que los ratones con dolor posquir\u00fargico a los que se les inyect\u00f3 un vector viral que llevaba un El canal de cloruro fotosensible mostr\u00f3 suficiente expresi\u00f3n del gen para aliviar el dolor si se expone a la luz.<\/p>\n
Es probable que el enfoque solo funcione con el dolor perif\u00e9rico, no con el dolor central como las migra\u00f1as, dice Towne. Pero \u00e9l espera que, si todo va bien, la compa\u00f1\u00eda eventualmente podr\u00eda modificar el enfoque para tratar el dolor recurrente lejos de la piel con dispositivos implantables que suministrar\u00edan luz dentro del cuerpo. El dolor de espalda cr\u00f3nico, por ejemplo, podr\u00eda tratarse con un implante emisor de luz junto a la columna.<\/p>\n
Ver Cerebros de primates hechos para ver objetos viejos como nuevos otra vez<\/h3>\n
Un problema potencial con este y otros usos cl\u00ednicos de la optogen\u00e9tica podr\u00edan derivarse de la presencia de una prote\u00edna extra\u00f1a en el cuerpo, dice Anthony Van den Pol, neurocient\u00edfico y neurovir\u00f3logo de la Universidad de Yale. Lo principal que me preocupar\u00eda un poco es que no querr\u00edas un gen autoinmune dirigido, que luego se generalizar\u00eda al tipo de c\u00e9lula en el que est\u00e1s expresando el gen, dice. Es algo sobre lo que la [Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.] sentir\u00e1 curiosidad. Dejando de lado esa preocupaci\u00f3n, dice Van den Pol, la especificidad y el control que ofrece la optogen\u00e9tica la convierten en una v\u00eda prometedora para desarrollar nuevos tratamientos para el dolor a largo plazo y para estimular el cerebro.<\/p>\n
Estimulaci\u00f3n cerebral<\/h2>\n
Un dispositivo de suministro de luz implantable es fundamental para otro proyecto de Circuit Therapeutics, este destinado a mejorar la estimulaci\u00f3n el\u00e9ctrica cerebral profunda utilizada para pacientes con enfermedad de Parkinson y otros trastornos cerebrales. Es dif\u00edcil controlar las corrientes el\u00e9ctricas en el cerebro, lo que puede provocar efectos secundarios, dice Towne, y el mecanismo de acci\u00f3n de las intervenciones se desconoce en gran medida. Por el contrario, lo bueno de la optogen\u00e9tica es que ahora puede tener mucho trabajo con roedores [y] primates no humanos donde comprende los circuitos y puede decir, este es el mecanismo de acci\u00f3n terap\u00e9utico, y luego puede replicar eso usando la optogen\u00e9tica en una persona, dice.<\/p>\n
Sin embargo, Towne no revelar\u00e1 mucho sobre el estado de la obra. Como todos los esfuerzos de optogen\u00e9tica cl\u00ednica, est\u00e1 en su infancia, pero el progreso regulatorio reciente para una terapia g\u00e9nica no optogen\u00e9tica indica que dicha tecnolog\u00eda tiene una posibilidad real de salir del laboratorio y llegar al mercado y a los consultorios m\u00e9dicos. El mes pasado, un panel recomend\u00f3 por unanimidad que la Administraci\u00f3n de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobara lo que ser\u00eda la primera terapia g\u00e9nica en el mercado basada en un vector viral adenoasociado. Creo que una vez que eso suceda, dice Towne, las compuertas se abrir\u00e1n.<\/p>\n
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