Ilustraci\u00f3n de receptores de ant\u00edgenos quim\u00e9ricos en la superficie de una c\u00e9lula T dise\u00f1ada por ingenier\u00eda gen\u00e9ticaISTOCK, SELVANEGRAReceptor de ant\u00edgeno quim\u00e9rico o CAR, la terapia con c\u00e9lulas T ha demostrado ser beneficiosa para algunos pacientes con leucemia, linfoma y otros c\u00e1nceres cuando los tratamientos tradicionales no han logrado salvarlos, incluso produciendo algunas remisiones a largo plazo en leucemias y linfomas pedi\u00e1tricos y adultos. Dos de estas inmunoterapias ahora est\u00e1n aprobadas por la FDA y muchas m\u00e1s est\u00e1n en pruebas cl\u00ednicas. Pero estos nuevos tratamientos tienen un costo, que a veces puede ser fatal. <\/p>\n
Ahora, los investigadores han descubierto c\u00f3mo estudiar mejor dos efectos secundarios peligrosos: el s\u00edndrome de liberaci\u00f3n de citoquinas (CRS), que causa una serie de s\u00edntomas, y la neurotoxicidad. Usando modelos de rat\u00f3n recientemente desarrollados de CRS, dos grupos independientes identificaron las citocinas responsables de los s\u00edntomas y descubrieron que los bloqueadores de citocinas, algunos de los cuales ya est\u00e1n aprobados para su uso en humanos, pueden mejorar la salud de los animales. condiciones y supervivencia. Los estudios fueron publicados…<\/p>\n
\nEstos resultados abren las puertas al desarrollo de formas de modular mejor la liberaci\u00f3n y el da\u00f1o de IL-1 e IL-6 bloqueando la producci\u00f3n de IL-1.<\/p>\n<\/blockquote>\n
Hemos aprendido mucho sobre la RSC y la neurotoxicidad al tratar pacientes en la cl\u00ednica, pero hasta ahora no era posible estudiar su patogenia y desarrollar nuevos tratamientos en el entorno precl\u00ednico, dice Marco Ruella, asociado director del laboratorio Carl Junes en la Universidad de Pensilvania y parte del equipo que desarroll\u00f3 una terapia de c\u00e9lulas T CAR aprobada para la leucemia infantil. Ruella no particip\u00f3 en ninguno de los dos estudios.<\/p>\n
Desde la primera infusi\u00f3n de c\u00e9lulas CAR T en humanos en 2009, los cient\u00edficos observaron un aumento de los niveles de citoquinas en los pacientes, explica Michel Sadelain, investigador del c\u00e1ncer en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center. , coautor de uno de los estudios, y el primero en iniciar ensayos en humanos con c\u00e9lulas CAR T. Era una se\u00f1al de problemas por delante. Demasiadas citocinas, seg\u00fan aprecian ahora los desarrolladores de inmunoterapia, pueden provocar problemas para respirar, hipotensi\u00f3n, sarpullido, fiebre, latidos card\u00edacos r\u00e1pidos, los sellos distintivos de CRS y, a veces, s\u00edntomas neurol\u00f3gicos graves y tard\u00edos. Las condiciones afectan del 15 al 70 por ciento de los pacientes que reciben c\u00e9lulas CAR T. Pero poco se sab\u00eda acerca de por qu\u00e9 y c\u00f3mo se desarrollan estos efectos secundarios, y si el tratamiento o las propias c\u00e9lulas inmunitarias de los pacientes eran los culpables.<\/p>\n
Resulta, descubri\u00f3 Sadelain, que son las c\u00e9lulas inmunitarias nativas de los ratones, espec\u00edficamente, los macr\u00f3fagos, y no las c\u00e9lulas CAR T que produjeron la mayor parte de las citoquinas ofensivas. Adem\u00e1s de una citoquina llamada IL-6, los investigadores encontraron que el CRS est\u00e1 mediado por otras dos mol\u00e9culas, IL-1 y \u00f3xido n\u00edtrico. Podr\u00edan revertir los s\u00edntomas en ratones al bloquear la IL-6 con el anticuerpo antiIL-6 tocilizumab, que ya est\u00e1 aprobado para tratar la artritis reumatoide y que los m\u00e9dicos usan para tratar el CRS en pacientes. Pero en ratones, los investigadores encontraron que el SRC en realidad se elimin\u00f3 de manera m\u00e1s completa al bloquear la IL-1 con un medicamento llamado anakinra, tambi\u00e9n aprobado para la artritis reumatoide.<\/p>\n
Ver C\u00f3mo hacer que la terapia con c\u00e9lulas T y CAR sea m\u00e1s segura<\/h3>\n
Sadelain se\u00f1ala que si el CRS puede controlarse o prevenirse de manera m\u00e1s estricta mediante el uso de un inhibidor de IL-1 o mediante la ingenier\u00eda de una forma de bloquear IL-1 en la propia construcci\u00f3n de c\u00e9lulas T con CAR, se permitir\u00eda un uso m\u00e1s generalizado de CAR Tratamientos de c\u00e9lulas T fuera de los centros m\u00e9dicos universitarios, donde los proveedores deben estar capacitados para tratar el CRS.<\/p>\n
En modelos anteriores, los ratones utilizados en la investigaci\u00f3n no inclu\u00edan otras c\u00e9lulas inmunitarias humanas como macr\u00f3fagos y monocitos, adem\u00e1s de CAR T c\u00e9lulas. Por lo tanto, podr\u00edamos estudiar sus efectos antitumorales pero no los efectos sobre el sistema inmunol\u00f3gico, dice Ruella. Fue muy importante confirmar los mecanismos de CRS y la neurotoxicidad en modelos animales.<\/p>\n
En el otro estudio, Attilio Bondanza, anteriormente en el Hospital e Instituto Cient\u00edfico Milans San Raffaele y actualmente en los Institutos Novartis de Investigaci\u00f3n Biom\u00e9dica en Basilea , y su colega Marguerita Norelli de San Raffaele crearon un modelo diferente de leucemia en ratones. Demostraron que los monocitos de los gl\u00f3bulos blancos humanos producidos por los ratones despu\u00e9s de las infusiones de c\u00e9lulas madre y progenitoras humanas producen altos niveles de IL-1 e IL-6 durante la CRS y la neurotoxicidad. Si bien los medicamentos contra ambas mol\u00e9culas redujeron el n\u00famero de muertes de ratones por CRS, solo el que interfiri\u00f3 con el receptor de IL-1 en los monocitos (anakinra nuevamente) detuvo la neurotoxicidad letal. Esto es importante cl\u00ednicamente porque la neurotoxicidad, que puede significar cualquier cosa, desde dolor de cabeza hasta convulsiones y coma, se observa con mayor frecuencia en pacientes con leucemia linfobl\u00e1stica aguda que est\u00e1n siendo tratados con c\u00e9lulas CAR T.<\/p>\n
En neurotoxicidad, no hay ventaja de administrar un inhibidor de IL-6 porque no cruza la barrera hematoencef\u00e1lica, dice Bondanza. Anakinra, por otro lado, es un peque\u00f1o p\u00e9ptido que puede cruzar la barrera hematoencef\u00e1lica. Cuando se administr\u00f3 antes del tratamiento con c\u00e9lulas CAR T a los ratones, la anakinra tuvo un efecto estad\u00edsticamente significativo en la supervivencia general. Bondanza y Norelli tambi\u00e9n encontraron que la producci\u00f3n de IL-1 comenz\u00f3 muchas horas antes que la de IL-6, y que inicia la producci\u00f3n de IL-6 en su modelo de rat\u00f3n, dando m\u00e1s evidencia de que IL-1 es un regulador maestro de IL-6 y otras citocinas.<\/p>\n
Ver The CAR T-Cell Race<\/h3>\n
Estos resultados abren las puertas al desarrollo de formas de modular mejor la liberaci\u00f3n y el da\u00f1o de IL-1 e IL-6 bloqueando la producci\u00f3n de IL-1. Ahora necesitamos m\u00e1s datos en el entorno cl\u00ednico, dice Ruella.<\/p>\n
El siguiente paso para el grupo de Sadelain es determinar si el bloqueo de la IL-1 puede prevenir el SRC en los pacientes. En \u00faltima instancia, los investigadores tienen como objetivo dise\u00f1ar un bloqueador del receptor IL-1 en las propias c\u00e9lulas CAR T. Creemos que los datos aqu\u00ed justifican esto, dice Sadelain. Memorial Sloan Kettering ha solicitado una patente basada en el uso de antagonistas de los receptores de IL-1 para tratar las toxicidades relacionadas con CAR. <\/p>\n
Estos son estudios precl\u00ednicos importantes y alentadores, que infieren que podr\u00eda haber formas de prevenir o manejar eventos adversos graves asociados con la terapia CAR T, incluido el s\u00edndrome de liberaci\u00f3n de citoquinas y la neurotoxicidad, sin comprometer la eficacia antitumoral. dice Chris Boshoff de Pfizer, donde es responsable del desarrollo temprano de f\u00e1rmacos contra el c\u00e1ncer y la inmunooncolog\u00eda de precisi\u00f3n, incluidas las c\u00e9lulas CAR T.<\/p>\n
T. Giavridis et al., El s\u00edndrome de liberaci\u00f3n de citoquinas inducido por c\u00e9lulas CAR T est\u00e1 mediado por macr\u00f3fagos y disminuido por el bloqueo de IL-1, Nat Med<\/em>, doi:10.1038\/s41591-018-0041-7, 2018.<\/strong><\/p>\n
M. Norelli et al., Las IL-1 e IL-6 derivadas de monocitos se requieren de manera diferente para el s\u00edndrome de liberaci\u00f3n de citocinas y la neurotoxicidad debido a las c\u00e9lulas CAR T, Nat Med<\/em>, doi:10.1038\/s41591-018-0036 -4, 2018.<\/strong><\/p>\n
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