Los investigadores de MEDICALGRAPHICS.DER han editado el genoma humano antes, pero siempre en c\u00e9lulas fuera del cuerpo. Ahora, la compa\u00f1\u00eda de biotecnolog\u00eda Sangamo Therapeutics est\u00e1 reclutando participantes para ensayos cl\u00ednicos en los que los pacientes con hemofilia B, s\u00edndrome de Hurler o s\u00edndrome de Hunter tendr\u00e1n el gen que codifica una de las enzimas que no es funcional en ellos cosido en sus genomas en forma de doble cadena. Roturas de ADN causadas por nucleasas con dedos de zinc.<\/p>\n
“Esta es la primera vez que alguien puede tener un nuevo gen en el h\u00edgado” Sandy Macrae, presidente y director ejecutivo de Sangamo, dijo a The Scientist<\/em>. “Es un privilegio y una responsabilidad hacerlo” estos ensayos.<\/p>\n Una de las enfermedades en las que se centrar\u00e1 Sangamo es la hemofilia B, que es un trastorno hemorr\u00e1gico grave causado por un gen defectuoso o ausente llamado F9<\/em>. El producto proteico del gen, el factor IX de coagulaci\u00f3n, es una enzima esencial para la coagulaci\u00f3n de la sangre.<\/p>\n Otros dos ensayos cl\u00ednicos se centrar\u00e1n en…<\/p>\n En los tres ensayos, el zinc las nucleasas de los dedos cortan un punto objetivo en el gen de la alb\u00famina en los hepatocitos, y la copia funcional del gen relevante se incorpora mediante recombinaci\u00f3n hom\u00f3loga.<\/p>\n La fase inicial de un ensayo involucra a tres pares de hombres con hemofilia B severa , cada uno de los cuales recibir\u00e1 una dosis intravenosa baja, media o alta de un f\u00e1rmaco llamado SB-FIX, compuesto por tres virus adenoasociados: dos contienen los genes de las nucleasas con dedos de zinc y el tercero tiene el F9.<\/p>\n Macrae dijo que los investigadores esperan que el ADN F9<\/em> se incorpore en el sitio objetivo en el gen de la alb\u00famina en una minor\u00eda de hepatocitos, pero debido a que la alb\u00famina es tan altamente expresada en el h\u00edgado, los niveles de las enzimas del factor IX de los pacientes a\u00fan podr\u00edan aumentar. Una vez que el equipo de Sangamo eval\u00fae la seguridad de los medicamentos y determine su dosis \u00f3ptima, tres hombres m\u00e1s con hemofilia B ingresar\u00e1n al ensayo como parte de ese grupo de dosificaci\u00f3n.<\/p>\n La hemofilia B es una primera enfermedad l\u00f3gica a la que apuntar porque la enfermedad la fisiolog\u00eda es bastante sencilla, dijo Andrew Davidoff, cirujano pedi\u00e1trico del St. Jude Childrens Research Hospital en Memphis, Tennessee. Si simplemente reemplaza el factor de coagulaci\u00f3n faltante o defectuoso, esencialmente curar\u00e1 a los pacientes, explic\u00f3.<\/p>\n Davidoff no participa en el pr\u00f3ximo ensayo de Sangamos, pero ha dirigido ensayos cl\u00ednicos para hombres con hemofilia B, en los que Los virus adenoasociados entregan una copia funcional de F9<\/em> al h\u00edgado. El casete de genes en los ensayos de Davidoff no se incorpora a los genomas de los pacientes, sino que existe en las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas como ADN extragen\u00f3mico llamado episomas. Al no integrarse, si la c\u00e9lula objetivo se divide, puede perder ese material, explic\u00f3 Davidoff.<\/p>\n Pero incluso sin la integraci\u00f3n gen\u00f3mica de F9<\/em>, los hombres que recibieron el tratamiento en los ensayos de Davidoff todav\u00eda tuvieron aumentos en el factor de coagulaci\u00f3n que condujeron a mejoras cl\u00ednicas. Los primeros participantes han mostrado niveles constantes de factor IX circulante durante m\u00e1s de siete a\u00f1os. Ha sido un poco sorprendente que las cosas hayan sido tan estables, dijo Davidoff. Parte de la respuesta es que las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas rara vez se dividen en ausencia de trauma o cirug\u00eda.<\/p>\n Macrae dijo que una de las ventajas de la estrategia de Sangamos en los ensayos actuales es que es una soluci\u00f3n para toda la vida. Una vez que las nucleasas con dedos de zinc facilitan la integraci\u00f3n de la copia funcional del gen en los genomas de las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas participantes, F9<\/em> deber\u00eda expresarse de manera estable.<\/p>\n Paula Cannon, investigadora de terapia g\u00e9nica en la Facultad de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California en Los \u00c1ngeles, describi\u00f3 el gen de la alb\u00famina como un sitio de puerto seguro en una ubicaci\u00f3n gen\u00f3mica que se ha determinado experimentalmente como un buen lugar para que los genes se inserten y expresen a largo plazo. Cannon no participa en los ensayos actuales, pero trabaj\u00f3 anteriormente con Sangamo para usar nucleasas con dedos de zinc para editar un gen en c\u00e9lulas humanas para hacer que la progenie de las c\u00e9lulas sea resistente a la infecci\u00f3n por VIH.<\/p>\n Tanto las nucleasas con dedos de zinc como la Los sistemas CRISPR\/Cas9 son capaces de cortar el ADN en un sitio espec\u00edfico, dijo Cannon a The Scientist<\/em>, pero agreg\u00f3 que las nucleasas con dedos de zinc tienen ventajas en el desarrollo de terapias cl\u00ednicas. Por ejemplo, CRISPR\/cas9 tiene algunas limitaciones, a saber, que el ARN gu\u00eda que se une a la secuencia objetivo debe unirse a una secuencia de anclaje, generalmente dos G. Por lo tanto, CRISPR\/Cas9 no le brinda el grado de especificidad, dijo.<\/p>\n Las nucleasas con dedos de zinc son un poco m\u00e1s engorrosas de desarrollar, agreg\u00f3 Cannon, pero el sistema Sangamos le brinda dedos de zinc muy espec\u00edficos y altamente efectivos. nucleasas. Pueden apuntar a ZFN para cortar en cualquier base en particular.<\/p>\n Otra ventaja de las nucleasas con dedos de zinc que Cannon destac\u00f3 es su historial y aprobaci\u00f3n como nuevos medicamentos en investigaci\u00f3n por parte de la Administraci\u00f3n de Drogas y Alimentos de EE. UU. Las nucleasas con dedos de zinc se han utilizado con \u00e9xito para eliminar un gen relacionado con la entrada del VIH en los genomas de las c\u00e9lulas T humanas y, cuando se inyectaron en humanos, esas c\u00e9lulas no provocaron una respuesta inmunitaria.<\/p>\n Un beneficio m\u00e1s de las nucleasas con dedos de zinc es que son m\u00e1s peque\u00f1as que Cas9, la enzima necesaria para el sistema CRISPR\/Cas9. Para situaciones en las que est\u00e1s editando c\u00e9lulas fuera del cuerpo, eso no importa, dijo Cannon. Pero si est\u00e1 pensando en tratar tejidos in vivo, como ser\u00e1 este ensayo actual, entonces est\u00e1 viendo una clase de vectores llamados vectores de virus adenoasociados. Y es realmente dif\u00edcil aplastar Cas9 en ellos porque es demasiado grande.<\/p>\n Sin embargo, algunos obst\u00e1culos para la edici\u00f3n del genoma in vivo son universales. Ya sea que est\u00e9 usando nucleasas con dedos de zinc o prote\u00ednas similares llamadas TALEN o el sistema CRISPR, tiene un problema de entrega, es decir, \u00bfc\u00f3mo lleva su producto de inter\u00e9s a c\u00e9lulas espec\u00edficas y no a otras?, dijo Robert Doms, pat\u00f3logo de la Universidad de Escuela de Medicina de Pensilvania que no participa en los ensayos cl\u00ednicos actuales. Ese ha sido un desaf\u00edo para la terapia g\u00e9nica sin importar lo que est\u00e9 tratando de hacer.<\/p>\n Para los ensayos actuales de Sangamos, llevar cualquiera de los medicamentos al h\u00edgado es bastante sencillo, ya que el virus adenoasociado ingresa f\u00e1cilmente a los hepatocitos desde el sangre. Macrae explic\u00f3 que otros grupos se han dirigido con \u00e9xito al ojo y que Sangamo pronto podr\u00eda refinar la entrega al cerebro. Pero estuvo de acuerdo en que el transporte de medicamentos a los tejidos correctos es una cuesti\u00f3n inminente. Estoy convencido de que el secreto del futuro uso y aplicaci\u00f3n de la edici\u00f3n est\u00e1 en la entrega, dijo.<\/p>\n Correcci\u00f3n (18 de mayo): en el quinto p\u00e1rrafo reemplazamos la palabra \u00abnick\u00bb por \u00abcut\u00bb. porque las nucleasas con dedos de zinc hacen una ruptura de doble cadena, no una muesca de una sola cadena. <\/em>El cient\u00edfico lamenta cualquier confusi\u00f3n.<\/em><\/p>\n Reciba acceso completo a m\u00e1s de 35 a\u00f1os de archivos<\/strong>, as\u00ed como TS Digest<\/em><\/strong>, ediciones digitales de The Scientist<\/em><\/strong>, art\u00edculos destacados<\/strong>, \u00a1y mucho m\u00e1s!\u00danase gratis hoy \u00bfYa es miembro?Inicie sesi\u00f3n aqu\u00ed<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Los investigadores de MEDICALGRAPHICS.DER han editado el genoma humano antes, pero siempre en c\u00e9lulas fuera del cuerpo. 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