ARRIBA: Neuronas de rat\u00f3n dirigidas a producir selectivamente un canal activador quimiogen\u00e9tico (rojo) CORTES\u00cdA DE CHRISTOPHER MAGNUS<\/p>\n
Los investigadores han ideado un nuevo m\u00e9todo para controlar las c\u00e9lulas cerebrales en animales vivos utilizando prote\u00ednas receptoras especialmente dise\u00f1adas que responden al f\u00e1rmaco vareniclina. Si bien los receptores que responden a las drogas existen desde hace alg\u00fan tiempo, las nuevas encarnaciones, descritas hoy (14 de marzo) en Science<\/em>, se han optimizado estructuralmente, al igual que la droga misma, para crear un nuevo repertorio de respuestas precisas y poderosos recursos quimiogen\u00e9ticos.<\/p>\n “Realmente es un nuevo desarrollo emocionante que tiene un gran potencial no solo para la investigaci\u00f3n b\u00e1sica sino tambi\u00e9n potencialmente en la traducci\u00f3n y aplicaciones para uso humano” dice el neurocient\u00edfico Christian Lüscher de la Universidad de Ginebra, que no particip\u00f3 en la investigaci\u00f3n.<\/p>\n “Existe una enorme necesidad de nuevos medicamentos que tengan una mayor selectividad. . . , mayor potencia a dosis muy bajas y, por lo tanto, menos efectos secundarios. Y…<\/p>\n El objetivo de las t\u00e9cnicas quimiogen\u00e9ticas es permitir a los investigadores activar o silenciar tipos de c\u00e9lulas espec\u00edficos a voluntad. Aplicadas t\u00edpicamente a la manipulaci\u00f3n de c\u00e9lulas cerebrales, las t\u00e9cnicas emplean receptores especialmente dise\u00f1ados que solo responden a ligandos particulares (drogas o mol\u00e9culas). La introducci\u00f3n de los receptores en las c\u00e9lulas elegidas permite el control dependiente de las drogas de las actividades de esas c\u00e9lulas.<\/p>\n Uno de los principales sistemas quimiogen\u00e9ticos, los receptores de dise\u00f1o activados exclusivamente por drogas de dise\u00f1o (DREADDs) tiene limitaciones. Por un lado, recientemente se descubri\u00f3 que un activador DREADD de uso com\u00fan, CNO, se transforma en el f\u00e1rmaco clozapina, que tiene efectos generalizados en el cerebro. Adem\u00e1s, los DREADD se basan en receptores acoplados a prote\u00edna G (GPCR), explica Lscher, lo que significa que deben asociarse con canales i\u00f3nicos en la c\u00e9lula para tener un efecto. Entonces, si la c\u00e9lula no expresa el canal [ion necesario], simplemente no funcionar\u00e1, dice.<\/p>\n Scott Sternson del HHMI Janelia Research Campus y sus colegas, por el contrario, el nuevo sistema se basa en prote\u00ednas de fusi\u00f3n que consisten en un dominio de canal de iones y un dominio de receptor espec\u00edficamente el del receptor de acetilcolina 7 (7nAChR). Ya son en s\u00ed mismos los efectores, dice Lscher, lo que significa que pueden funcionar esencialmente en cualquier tipo de c\u00e9lula, independientemente de los otros canales i\u00f3nicos presentes. Esa es una gran ventaja.<\/p>\n En lugar de crear un receptor de dise\u00f1o y un ligando de inmediato, el equipo de Sternson primero se centr\u00f3 en crear receptores que respondieran a un f\u00e1rmaco aprobado por la FDA. Para usar la quimiogen\u00e9tica terap\u00e9uticamente, tendr\u00e1 un componente de terapia g\u00e9nica, que es el receptor, y luego tiene un componente qu\u00edmico, que obviamente es un f\u00e1rmaco de mol\u00e9cula peque\u00f1a, y eso, desde un punto de vista pr\u00e1ctico, crea ciertos desaf\u00edos regulatorios en t\u00e9rminos de cl\u00ednica. pruebas, explica Sternson. Comenzar con un f\u00e1rmaco aprobado probablemente dar\u00eda como resultado un sistema listo para traducirse, por ejemplo, en terapias para el dolor o la epilepsia.<\/p>\n Con ese fin, el equipo evalu\u00f3 una serie de medicamentos seguros, bien tolerados y f\u00e1rmacos que entran en el cerebro por su capacidad de interactuar con una variedad de 7 receptores de fusi\u00f3n. La vareniclina, un f\u00e1rmaco antitabaco, se destac\u00f3 como un fuerte candidato, explica Sternson. Luego, para maximizar el efecto de la vareniclina, los investigadores estudiaron la estructura cristalina de la interacci\u00f3n entre el f\u00e1rmaco y el receptor y, con mucha pericia y paciencia, ajustaron el receptor hasta que produjeron versiones optimizadas que respond\u00edan mucho mejor que los originales.<\/p <\/p>\n De hecho, en neuronas de rat\u00f3n cultivadas, as\u00ed como en ratones y monos vivos, dosis de vareniclina sustancialmente m\u00e1s bajas que las normalmente requeridas para el efecto de sustituci\u00f3n de nicotina de las drogas fueron capaces de inducir o suprimir la actividad (dependiendo del dominio del canal i\u00f3nico empalmadas al receptor) de las c\u00e9lulas que presentan los receptores optimizados.<\/p>\n Estamos llegando a un punto en el que podemos hackear el cerebro.<\/p>\n Gordon Fishell, Facultad de Medicina de Harvard<\/p><\/blockquote>\n Esto es importante para la futura traducci\u00f3n del sistema al uso humano, dice Lscher. Si puede usar dosis tan bajas de vareniclina, anticipo que los efectos secundarios deber\u00edan ser m\u00ednimos.<\/p>\n El equipo de Sternson tambi\u00e9n ha jugado con la propia vareniclina para crear versiones del f\u00e1rmaco que interact\u00faen con los receptores optimizados de manera m\u00e1s espec\u00edfica, o que ofrecen a\u00fan m\u00e1s potencia. En ratones, una de estas variantes de vareniclina, cuando se usa en una dosis tres veces menor que la del f\u00e1rmaco original, podr\u00eda suprimir con la misma eficacia la actividad de las neuronas que expresan el receptor modificado y alterar el comportamiento de los animales.<\/p>\n Mientras estas variantes de vareniclina, como los 7 receptores, son hasta ahora solo para fines de investigaci\u00f3n, soy bastante cautelosamente optimista de que esto cambiar\u00e1 el panorama de nuestra capacidad para usar la quimiogen\u00e9tica de una manera que tiene el potencial de aplicarse con bastante rapidez en contextos cl\u00ednicos, dice el neurocient\u00edfico Gordon Fishell de la Facultad de Medicina de Harvard, que no form\u00f3 parte del equipo de investigaci\u00f3n. Estamos llegando a un punto en el que podemos hackear el cerebro.<\/p>\n CJ Magnus et al., Quimiogen\u00e9tica ultrapotente para investigaci\u00f3n y aplicaciones cl\u00ednicas potenciales, <\/strong>Ciencia <\/em><\/strong>, doi:10.1126\/science.aav5282, 2019. <\/strong><\/p>\n Reciba acceso completo a m\u00e1s de 35 a\u00f1os de archivos<\/strong>, as\u00ed como a TS Digest<\/em><\/strong>, ediciones digitales de The Scientist<\/em><\/strong>, art\u00edculos<\/strong> y mucho m\u00e1s. \u00danase gratis hoy Ya soy miembro ?Entre aqu\u00ed<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: Neuronas de rat\u00f3n dirigidas a producir selectivamente un canal activador quimiogen\u00e9tico (rojo) CORTES\u00cdA DE CHRISTOPHER MAGNUS Los investigadores han ideado un nuevo m\u00e9todo para controlar las c\u00e9lulas cerebrales en animales vivos utilizando prote\u00ednas receptoras especialmente dise\u00f1adas que responden al f\u00e1rmaco vareniclina. 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