ARRIBA: EJEMPLO DE LIBRO DE TEXTO<\/p>\n
En la turbia oscuridad, manchas azules y verdes bailan. A veces mantienen distancias decorosas entre s\u00ed, pero otras veces van cara a cara, y cuando eso sucede, otros colores se encienden.<\/p>\n
El video, publicado el a\u00f1o pasado, es borroso y dura unos segundos, pero asombr\u00f3 a los cient\u00edficos que lo vieron. Por primera vez, estaban siendo testigos de los detalles de un paso temprano, invisible durante mucho tiempo, simplemente inferido inteligentemente, en un evento central en biolog\u00eda: el acto de activar un gen. Esas manchas azules y verdes eran dos fragmentos clave de ADN llamados potenciador y promotor (marcados para fluorescencia). Cuando se tocaron, un gen se encendi\u00f3, como lo revelan los estallidos de color rojo.<\/p>\n
La activaci\u00f3n de un gen, la transcripci\u00f3n, se inicia cuando las prote\u00ednas llamadas factores de transcripci\u00f3n se unen a dos partes clave del ADN, un potenciador y un promotor. Estos est\u00e1n lejos el uno del otro, y nadie…<\/p>\n
El evento es de suma importancia. Todas las c\u00e9lulas de nuestro cuerpo contienen, en general, el mismo conjunto de alrededor de 20 000 genes distintos, codificados en varios miles de millones de bloques de construcci\u00f3n (nucle\u00f3tidos) que se unen en largas hebras de ADN. Al despertar subconjuntos de genes en diferentes combinaciones y en diferentes momentos, las c\u00e9lulas adquieren identidades especializadas y construyen tejidos sorprendentemente diferentes: coraz\u00f3n, ri\u00f1\u00f3n, hueso, cerebro. Sin embargo, hasta hace poco, los investigadores no ten\u00edan forma de ver directamente lo que sucede durante la activaci\u00f3n del gen.<\/p>\n
Conocen desde hace mucho tiempo las l\u00edneas generales del proceso, llamado transcripci\u00f3n. Las prote\u00ednas, acertadamente llamadas factores de transcripci\u00f3n, se unen a un lugar en los genes promotores, as\u00ed como a un punto de ADN m\u00e1s distante, un potenciador. Esas dos uniones permiten que una enzima llamada ARN polimerasa se adhiera al gen y haga una copia del mismo.<\/p>\n
Esa copia se procesa un poco y luego llega al citoplasma como ARN mensajero (ARNm). All\u00ed, la maquinaria celular utiliza las instrucciones del ARNm para crear prote\u00ednas con funciones espec\u00edficas: catalizar reacciones metab\u00f3licas, por ejemplo, o detectar se\u00f1ales qu\u00edmicas desde el exterior de la c\u00e9lula.<\/p>\n
Esta interpretaci\u00f3n de libro de texto es cierta hasta donde llega, pero plantea muchas preguntas: \u00bfQu\u00e9 le dice a un gen dado que se active o desactive? \u00bfC\u00f3mo encuentran los factores de transcripci\u00f3n los sitios adecuados para unirse? \u00bfC\u00f3mo sabe un gen cu\u00e1nto ARNm debe producir? \u00bfC\u00f3mo influyen los potenciadores en la actividad de los genes cuando pueden estar a un mill\u00f3n de bloques de ADN del propio gen?<\/p>\n
Durante d\u00e9cadas, los cient\u00edficos solo ten\u00edan herramientas contundentes e indirectas para investigar estas preguntas. Las ideas sobre el ADN, el ARN y las prote\u00ednas surgieron de la trituraci\u00f3n de c\u00e9lulas y la separaci\u00f3n de componentes. Luego, en la d\u00e9cada de 1980, los cient\u00edficos comenzaron a usar una t\u00e9cnica innovadora llamada FISH (abreviatura de hibridaci\u00f3n in situ con fluorescencia) para ver el ADN y el ARN directamente, directamente en la c\u00e9lula. Otros m\u00e9todos siguieron a los microscopios con mejor resoluci\u00f3n, nuevas formas de etiquetar (y, por lo tanto, rastrear) a los jugadores en esta sinfon\u00eda molecular a medida que se desarrollaba. Los investigadores pod\u00edan analizar la transcripci\u00f3n tal como suced\u00eda, en detalle.<\/p>\n
Antes, era como tratar de escuchar la sinfon\u00eda mirando una imagen est\u00e1tica de la orquesta, dice Zhe Liu, bi\u00f3logo molecular del Howard Hughes Medical. Campus de Investigaci\u00f3n Janelia del Instituto en Virginia. Nunca te dar\u00edas cuenta de lo que est\u00e1n jugando, dice. Nunca podr\u00edas apreciar lo hermosa que es la sinfon\u00eda.<\/p>\n
Aqu\u00ed tienes una muestra de lo que los bi\u00f3logos moleculares est\u00e1n aprendiendo al espiar este proceso nanosc\u00f3pico clave cada vez m\u00e1s en tiempo real, en c\u00e9lulas vivas.<\/p>\n
Aunque los cient\u00edficos saben desde hace mucho tiempo que los factores de transcripci\u00f3n dictan si un gen se enciende o no, ha sido un misterio c\u00f3mo estas prote\u00ednas navegan por el espacio rid\u00edculamente abarrotado en el n\u00facleo para encontrar sus sitios de uni\u00f3n. <\/p>\n
Considere que, desenrollado, el ADN de una c\u00e9lula humana tendr\u00eda una longitud de uno o dos metros. El n\u00facleo tiene entre 5 y 10 micr\u00f3metros de di\u00e1metro, por lo que el empaque de nuestro genoma es similar a meter una cuerda que podr\u00eda dar 10 vueltas alrededor de la Tierra dentro de un huevo de gallina, dice Liu.<\/p>\n
Los investigadores reci\u00e9n comienzan para abordar c\u00f3mo este enrollamiento y bucle afecta la transcripci\u00f3n de genes. Por un lado, sospechan que podr\u00eda ayudar a explicar c\u00f3mo los potenciadores pueden influir en la actividad de un gen desde una gran distancia porque algo lejano cuando el ADN est\u00e1 estirado puede estar mucho m\u00e1s cerca cuando el material gen\u00e9tico est\u00e1 empaquetado.<\/p>\n
Y Si parece milagroso que los factores de transcripci\u00f3n sepan bien hacia d\u00f3nde se dirigen, la mayor\u00eda de ellos no lo saben. Al rastrear estas prote\u00ednas en una sola c\u00e9lula a lo largo del tiempo, los investigadores descubren que pasan el 97 por ciento de su vida movi\u00e9ndose de un lado a otro, rebotando en cualquier fragmento de ADN que encuentren hasta que tengan suerte. (Algunos tipos pueden actuar como l\u00edderes, escanear el genoma, aferrarse a su objetivo y establecer las condiciones adecuadas para que lo siga un paquete m\u00e1s grande).<\/p>\n
Para ver c\u00f3mo se mueven los factores de transcripci\u00f3n dentro del n\u00facleo, los investigadores observaron uno factor de transcripci\u00f3n espec\u00edfico, Sox2, en c\u00e9lulas vivas extra\u00eddas de embriones de rat\u00f3n. Se muestran mol\u00e9culas Sox2 marcadas con fluorescencia, en una cuadr\u00edcula tridimensional. Los investigadores registraron los movimientos de varias mol\u00e9culas Sox2 dentro de un solo n\u00facleo celular utilizando un enfoque de microscop\u00eda especial que apila im\u00e1genes en 2D para crear una en 3D. Cada uno de los rastros representa el movimiento de un factor de transcripci\u00f3n separado.J. CHEN ET AL \/ CELL 2014<\/p>\n
Uno podr\u00eda imaginar, al menos, que cuando un factor de transcripci\u00f3n finalmente encuentra su sitio de uni\u00f3n, puede quedarse atascado y hacer su trabajo durante horas. Los cient\u00edficos sol\u00edan creerlo a partir de experimentos con c\u00e9lulas muertas preservadas.<\/p>\n
Pero los estudios con c\u00e9lulas vivas muestran que eso est\u00e1 lejos de ser cierto. El laboratorio de Lius y otros han demostrado durante los \u00faltimos cinco a\u00f1os que los factores de transcripci\u00f3n se unen solo por segundos, y que altas concentraciones de ellos se congregan cerca del sitio de uni\u00f3n, ayud\u00e1ndose entre s\u00ed. Es alucinante c\u00f3mo funcionan realmente los factores de transcripci\u00f3n, dice Liu.<\/p>\n
Y hay muchos de ellos: hasta el 10 por ciento de los genes en un mam\u00edfero llevan instrucciones para hacer unos de diferentes sabores. La evidencia reciente sugiere que esto otorga una gran precisi\u00f3n a la celda. Para cualquier gen dado, las combinaciones variadas de factores de transcripci\u00f3n pueden aumentar o disminuir el proceso, lo que podr\u00eda hacer que el sistema sea exquisitamente ajustable.<\/p>\n
Si los factores de transcripci\u00f3n son el acelerador y los frenos, el motor es ARN polimerasa. En el modelo b\u00e1sico, la ARN polimerasa separa dos hebras de un gen y luego se desliza hacia abajo por una de ellas para hacer una copia de ARNm. Resulta que las cosas son un poco m\u00e1s complicadas.<\/p>\n
Estudios en c\u00e9lulas trituradas y preservadas hab\u00edan insinuado que muchas mol\u00e9culas de polimerasa se agrupan para hacer que suceda esta magia de ARNm. Pero nadie hab\u00eda visto nunca un c\u00famulo semejante en c\u00e9lulas vivas, por lo que nadie sab\u00eda c\u00f3mo ni cu\u00e1ndo, ni siquiera si se formaron los c\u00famulos. Al unir una etiqueta qu\u00edmica fluorescente a la ARN polimerasa en c\u00e9lulas vivas, los investigadores observaron que m\u00faltiples polimerasas se agrupaban repetidamente durante unos cinco segundos y luego se dispersaban.<\/p>\n
El a\u00f1o pasado, el mismo equipo de cient\u00edficos detect\u00f3 reuniones de otras prote\u00ednas mientras se congregaban para ayudar a la ARN polimerasa a hacer su trabajo. Estas bestias, conocidas como prote\u00ednas mediadoras, forman grupos gigantes que suman cientos y se unen a las polimerasas de ARN en el ADN.<\/p>\n
Grupos especializados de prote\u00ednas llamados complejo mediador (verde) se re\u00fanen alrededor de un gen para ayudar a la polimerasa de ARN a hacer su trabajo de copiar el ADN en ARNm (magenta). El contorno del cuadro marca una regi\u00f3n tridimensional que rodea al gen. El estudio mostr\u00f3 que los dos grupos se fusionan e interact\u00faan directamente con el gen durante la transcripci\u00f3n.W. CHO ET AL \/ SCIENCE 2018<\/p>\n
Las dos manadas parecen concentrarse en gotas distintas, como gotas de aceite en el agua. Luego se fusionan, quiz\u00e1s creando una especie de molino de transcripci\u00f3n autoensamblado y acordonado. \u00bfUna lecci\u00f3n de esto? M\u00e1s all\u00e1 de la bioqu\u00edmica, existen todos estos fen\u00f3menos f\u00edsicos que pueden tener un papel en decirnos c\u00f3mo se activan los genes, dice el biof\u00edsico Ibrahim Ciss del MIT, quien dirigi\u00f3 el trabajo.<\/p>\n
Durante d\u00e9cadas, los investigadores asumieron que cuando un gen est\u00e1 activo, la transcripci\u00f3n simplemente se activa y genera ARNm a un ritmo constante. Pero una t\u00e9cnica revolucionaria llamada etiquetado MS2, desarrollada por primera vez en 1998 y todav\u00eda ampliamente utilizada, ha cambiado radicalmente esa visi\u00f3n.<\/p>\n
Inventada por el bi\u00f3logo celular y microscopista Robert Singer y sus colegas del Colegio de Medicina Albert Einstein en Nueva York , el etiquetado MS2 permiti\u00f3 a los cient\u00edficos ver ARNm en c\u00e9lulas vivas por primera vez. (Los ingredientes clave del m\u00e9todo provienen de un virus llamado MS2, de ah\u00ed el nombre de la tecnolog\u00eda).<\/p>\n
En pocas palabras, los cient\u00edficos usan trucos de ingenier\u00eda para que el ARNm creado a partir de un gen espec\u00edfico tenga estructuras distintivas llamadas bucles de tallo. A trav\u00e9s de un segundo truco, esas ubicaciones de bucle de tallo se hacen que brillen de forma fluorescente para que los investigadores puedan ver el ARNm del gen de su elecci\u00f3n siempre que se produzca y dondequiera que viaje, bajo un microscopio y en tiempo real.<\/p>\n
Singer, coautor de un art\u00edculo de 2018 sobre im\u00e1genes de ARNm en la Revisi\u00f3n anual de biof\u00edsica<\/em>, us\u00f3 el etiquetado MS2 para demostrar, con sus colegas, que la tasa de producci\u00f3n de ARNm de un gen fluct\u00faa enormemente durante 25 minutos o asi que. Result\u00f3 que el tama\u00f1o de estas r\u00e1fagas no var\u00eda mucho, pero su frecuencia s\u00ed, y eso es lo que determina la energ\u00eda con la que un gen bombea su producto de ARNm. Aumentar o disminuir la tasa de este estallido transcripcional puede permitir que el sistema aumente o disminuya la actividad de los genes para satisfacer las necesidades de las c\u00e9lulas.<\/p>\n Los investigadores creen que la cin\u00e9tica de encendido y apagado de los factores de transcripci\u00f3n, es decir, la tasa en el que saltan dentro y fuera de sus sitios de uni\u00f3n, de alguna manera regula el estallido transcripcional. Pero a\u00fan no saben c\u00f3mo hacerlo.<\/p>\n Fabricar ARNm es solo el primer paso para que un gen se pavonee. Luego viene la traducci\u00f3n de instrucciones en ese ARNm para producir prote\u00ednas. Para que eso suceda, el ARNm debe viajar fuera del n\u00facleo y hacia el citoplasma donde residen las f\u00e1bricas de producci\u00f3n de prote\u00ednas.<\/p>\n Los cient\u00edficos hab\u00edan asumido que la maquinaria molecular de las c\u00e9lulas transportaba cuidadosamente el ARNm a la membrana del n\u00facleo y luego lo bombeaba hacia el citoplasma. Usando el mismo m\u00e9todo de MS2, el laboratorio de Singers descubri\u00f3 que no era as\u00ed. En cambio, los ARNm rebotan y zumban en el n\u00facleo como un enjambre de abejas enojadas, como dice Singer, hasta que golpean un poro en la membrana nuclear. Solo entonces la maquinaria de las c\u00e9lulas levanta un dedo y transporta activamente el ARNm a trav\u00e9s de esta puerta.<\/p>\n En este video, las prote\u00ednas en los poros de la membrana nuclear est\u00e1n etiquetadas en rojo y el ARNm est\u00e1 etiquetado en verde. Usando un microscopio especial dise\u00f1ado para registrar a una velocidad de fotogramas muy r\u00e1pida, los investigadores pudieron observar los ARNm individuales mientras se deslizaban alrededor del n\u00facleo hasta que llegaban a un poro y pasaban a trav\u00e9s del poro hacia el citoplasma, donde tiene lugar la s\u00edntesis de prote\u00ednas.D. GRNWALD Y RH SINGER \/ NATURE, 2010<\/p>\n M\u00e1s recientemente, Singer y sus colegas crearon ratones mutantes que les permitieron ver c\u00f3mo el ARNm sub\u00eda y bajaba por las delicadas dendritas de las c\u00e9lulas nerviosas, las estructuras que reciben se\u00f1ales de otros nervios. El equipo incluso pudo espiar la creaci\u00f3n de memorias en acci\u00f3n. Los ARNm que estaban rastreando llevaban instrucciones para producir una prote\u00edna-actina que abunda en las c\u00e9lulas nerviosas y se cree que ayuda a reforzar las conexiones cuando se crean recuerdos en el cerebro. En un video que parece una red de caminos durante la noche, dentro de los 10 minutos posteriores a la activaci\u00f3n de una c\u00e9lula nerviosa, los ARNm viajaron a los puntos de contacto con otros nervios, listos para la producci\u00f3n de actina para reforzar esas conexiones nerviosas.<\/p>\n Los investigadores idearon una forma de rastrear los ARNm de un gen crucial para crear recuerdos a medida que viajaban a trav\u00e9s de las c\u00e9lulas cerebrales vivas. El equipo dise\u00f1\u00f3 un rat\u00f3n para que todo el ARNm copiado de este gen, que codifica una prote\u00edna llamada -actina, fuera etiquetado. La actina ayuda a las neuronas a remodelar peque\u00f1as protuberancias llamadas espinas a las que se conectan otras neuronas, un proceso que se cree que es importante en el aprendizaje y la memoria. Cuando se estimularon las neuronas cultivadas en una placa, se produjeron ARNm de \u03b2-actina en el n\u00facleo en 10 a 15 minutos. En este video, puede ver alrededor de 6 segundos de ARNm de -actina cruzando las ramas de la neurona, o dendritas, despu\u00e9s de la estimulaci\u00f3n. Los investigadores creen que estos ARNm est\u00e1n buscando en las dendritas las espinas que acaban de hacer conexiones, de modo que puedan sintetizar la prote\u00edna -actina all\u00ed mismo. Ya est\u00e1 claro que el proceso es mucho m\u00e1s din\u00e1mico de lo que se supon\u00eda. El cambio ha sido fenomenal y se est\u00e1 acelerando r\u00e1pidamente, dice Singer. Hay mucha informaci\u00f3n que se puede obtener con solo mirar.<\/p>\n Alla Katsnelson es una escritora cient\u00edfica y editora que vive en Northampton, Massachusetts.<\/em><\/p>\n Casey Rentz es una escritora cient\u00edfica que vive en Los \u00c1ngeles. Escribe sobre salud, microbiolog\u00eda, el espacio y la cultura de California. <\/em>www.caseyrentz.com<\/em><\/p>\n Este art\u00edculo apareci\u00f3 originalmente en <\/em> Knowable Magazine,<\/em> un esfuerzo period\u00edstico independiente publicado por Annual Reviews.<\/em><\/em><\/p>\n Reciba acceso completo a m\u00e1s de 35 a\u00f1os de archivos<\/strong>, as\u00ed como a TS Digest<\/em><\/strong>, ediciones digitales de The Scientist<\/em><\/strong>, art\u00edculos destacados<\/strong> y mucho m\u00e1s !\u00danase gratis hoy \u00bfYa es miembro?Inicie sesi\u00f3n aqu\u00ed<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: EJEMPLO DE LIBRO DE TEXTO En la turbia oscuridad, manchas azules y verdes bailan. 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