ARRIBA: © ISTOCK.COM, CHRISTOPH BURGSTEDT<\/p>\n
Las vacunas previenen millones de muertes al a\u00f1o y han llevado a algunas enfermedades al borde de la existencia. Sin embargo, se ha demostrado que es muy dif\u00edcil, si no imposible, desarrollar vacunas eficaces contra una serie de virus.<\/p>\n
A pesar de d\u00e9cadas de investigaci\u00f3n, no existe una vacuna aprobada que ofrezca protecci\u00f3n a largo plazo contra la influenza, Epstein -Virus de Barr (EBV), o virus respiratorio sincitial (RSV), un pat\u00f3geno generalizado que causa infecciones del tracto respiratorio. Para el RSV, por ejemplo, los beb\u00e9s de alto riesgo reciben inyecciones mensuales de anticuerpos producidos sint\u00e9ticamente para protegerlos a corto plazo. <\/p>\n
En los \u00faltimos a\u00f1os, varios grupos de investigadores han explorado un enfoque diferente: tomar la las propias c\u00e9lulas B generadoras de anticuerpos del sistema inmunitario y usar CRISPR para dise\u00f1arlas para que expresen anticuerpos contra estos virus dif\u00edciles de tratar, a granel y bajo demanda en caso de una infecci\u00f3n. <\/p>\n
El \u00faltimo grupo en hacerlo ha modificado con \u00e9xito c\u00e9lulas B humanas y de rat\u00f3n para que expresen anticuerpos…<\/p>\n
Es un estudio muy bien hecho, dice Branden Moriarity, ingeniero de genoma de la Universidad de Minnesota, que no particip\u00f3 en la nueva investigaci\u00f3n. Es un concepto en el que la gente ha pensado durante mucho tiempo.<\/p>\n
Para modificar las c\u00e9lulas, Justin Taylor, inmun\u00f3logo del Centro de Investigaci\u00f3n del C\u00e1ncer Fred Hutchinson, y su equipo recurrieron a anticuerpos que hab\u00edan demostrado su eficacia contra cada de los cuatro virus en investigaciones anteriores. Utilizaron una estrategia CRISPR de rutina para insertar el ADN que codifica el anticuerpo en un peque\u00f1o corte realizado en los genes del anticuerpo de las c\u00e9lulas B humanas primarias.<\/p>\n
Los investigadores dise\u00f1aron la inserci\u00f3n de manera que la expresi\u00f3n del nuevo anticuerpo la prote\u00edna estar\u00eda regulada por el propio promotor de las c\u00e9lulas, lo que permitir\u00eda que las c\u00e9lulas la produzcan como lo har\u00edan normalmente cuando son activadas por ant\u00edgenos virales, por ejemplo. Luego diferenciaron la mayor cantidad posible de c\u00e9lulas en c\u00e9lulas B plasm\u00e1ticas secretoras de anticuerpos, que expresan los anticuerpos en sus superficies celulares y los secretan. <\/p>\n
Una vez que los investigadores confirmaron que una parte razonable de las c\u00e9lulas B modificadas en realidad expresaron los nuevos anticuerpos, investigaron si las c\u00e9lulas podr\u00edan proteger contra la infecci\u00f3n viral en ratones. Repitieron el proceso para las c\u00e9lulas B murinas, convenci\u00e9ndolas para que expresaran anticuerpos dirigidos contra el RSV, infundieron una poblaci\u00f3n de c\u00e9lulas modificadas con \u00e9xito en roedores normales y esperaron.<\/p>\n
\nLos ratones inmunodeficientes fueron capaces de prevenir la infecci\u00f3n por RSV hasta 82 d\u00edas despu\u00e9s de recibir las c\u00e9lulas B dise\u00f1adas.<\/p>\n<\/blockquote>\n
Seis d\u00edas despu\u00e9s, aparecieron anticuerpos espec\u00edficos contra RSV en su suero, mientras que no apareci\u00f3 ninguno en los ratones de control. Luego, algunos de los animales recibieron una dosis intranasal de RSV, que las c\u00e9lulas B modificadas lograron evitar. Despu\u00e9s de cinco d\u00edas, los cient\u00edficos apenas pudieron detectar ninguna concentraci\u00f3n de RSV en los pulmones de ratones que ten\u00edan las c\u00e9lulas B modificadas gen\u00e9ticamente en la sangre, mientras que descubrieron altas concentraciones del virus en roedores de control que no hab\u00edan recibido las c\u00e9lulas. <\/p>\n
Taylor dice que cree que las c\u00e9lulas B modificadas ser\u00edan \u00fatiles para los pacientes que se han sometido a trasplantes de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas. Por lo general, toman inmunosupresores y son muy vulnerables a las infecciones virales. La infecci\u00f3n por RSV en estos pacientes se puede prevenir con anticuerpos producidos sint\u00e9ticamente como palivizumab, pero estos deben inyectarse regularmente. Las c\u00e9lulas B dise\u00f1adas, por otro lado, te\u00f3ricamente solo se infundir\u00edan una vez. <\/p>\n
Para investigar si las c\u00e9lulas B modificadas podr\u00edan ofrecer protecci\u00f3n en tal situaci\u00f3n, el equipo recurri\u00f3 a ratones mutantes que carecen de c\u00e9lulas T y B. Despu\u00e9s de infundir las c\u00e9lulas en los roedores, descubrieron que, sorprendentemente, los anticuerpos espec\u00edficos del RSV parec\u00edan permanecer en la sangre mucho m\u00e1s tiempo en estos ratones en comparaci\u00f3n con los animales de tipo salvaje. De hecho, los ratones inmunodeficientes fueron capaces de prevenir la infecci\u00f3n por RSV hasta 82 d\u00edas despu\u00e9s de recibir las c\u00e9lulas B modificadas. El motivo es algo que debemos explorar un poco m\u00e1s, explica Taylor, quien recibi\u00f3 fondos a trav\u00e9s de un acuerdo de investigaci\u00f3n patrocinado por Vir Biotechnology, con sede en California, para la investigaci\u00f3n, as\u00ed como de la Fundaci\u00f3n Hartwell, una organizaci\u00f3n sin fines de lucro financiada por un donante an\u00f3nimo. . <\/p>\n
En general, el enfoque de los equipos de Taylor es similar al adoptado por otros estudios recientes, como uno en eLife<\/em> y otro en el Journal of Experimental Medicine <\/em>, los cuales emplearon CRISPR para crear c\u00e9lulas B que expresan anticuerpos neutralizantes del VIH. Pero difiere en la forma en que los investigadores han abordado algunas de las dificultades clave en la ingenier\u00eda de genes de anticuerpos. <\/p>\n
Es complicado: por un lado, los anticuerpos se sintetizan a partir de dos genes, uno para la cadena pesada y otro para la cadena ligera. Una vez que se traducen por separado en prote\u00ednas, se fusionan para formar el anticuerpo final. Un desaf\u00edo con la edici\u00f3n de estos genes es que, a veces, puede ocurrir un emparejamiento incorrecto, lo que da como resultado anticuerpos h\u00edbridos que consisten en cadenas pesadas modificadas emparejadas con las propias cadenas ligeras de las c\u00e9lulas B. En algunos casos, estos podr\u00edan causar reacciones autoinmunes. El riesgo de esto es bajo. . . pero con unos pocos millones de cadenas ligeras \u00fanicas de unos pocos millones de c\u00e9lulas B, este no es un riesgo que valga la pena correr, explica Taylor.<\/p>\n
El equipo de Taylor resolvi\u00f3 esto uniendo f\u00edsicamente el ADN que codifica las cadenas pesadas y las cadenas ligeras. , e insertando esto en un solo corte CRISPR. (Otros grupos han ideado diferentes estrategias para solucionar el problema, por ejemplo, eliminando los genes de la cadena ligera de las propias c\u00e9lulas B). <\/p>\n
Creo que la estrategia de ingenier\u00eda que est\u00e1n usando para fusionar la cadena ligera a la cadena pesada es una buena idea, eso es muy bueno, comenta el inmun\u00f3logo Richard James del Seattle Childrens Research Institute que no particip\u00f3 en el estudio. <\/p>\n
Sin embargo, en la pr\u00e1ctica, esto va a ser una terapia costosa, agrega, se\u00f1alando que ya se cree que las terapias personalizadas de c\u00e9lulas T con CAR cuestan cerca de $ 500,000. Y por ahora, las terapias de c\u00e9lulas B tendr\u00edan que ser personalizadas: debido a que las c\u00e9lulas expresan ant\u00edgenos de superficie celular espec\u00edficos de cada individuo, las c\u00e9lulas de un donante ser\u00edan rechazadas por un receptor diferente. A menos que podamos encontrar una manera de hacer una c\u00e9lula B alog\u00e9nica, entonces ser\u00eda mucho m\u00e1s rentable, agrega.<\/p>\n
Moriarity est\u00e1 de acuerdo. Tomar c\u00e9lulas B modificadas de forma profil\u00e1ctica solo puede ser una opci\u00f3n terap\u00e9utica viable cuando tienes una enfermedad de la que vas a morir y realmente no hay otro tratamiento, dice. Sin embargo, dice que el estudio ofrece otras posibilidades para futuras investigaciones, siendo uno de los primeros en dise\u00f1ar anticuerpos en c\u00e9lulas B murinas. Creo que ser\u00e1 una gran contribuci\u00f3n al campo de la biolog\u00eda b\u00e1sica para los cient\u00edficos que estudian la diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas B y los procesos relacionados con la inmunidad y las c\u00e9lulas.<\/p>\n
Michael Goldberg, ingeniero inmunitario anteriormente en la Escuela de Medicina de Harvard y ahora director ejecutivo de la startup de inmunoterapia STIMIT, considera que el estudio es una buena extensi\u00f3n del trabajo anterior, le escribe a The Scientist<\/em> en un correo electr\u00f3nico. Para \u00e9l, la ingenier\u00eda de anticuerpos de c\u00e9lulas B ofrece ventajas m\u00e1s all\u00e1 de la prevenci\u00f3n de infecciones virales: por ejemplo, tener niveles de anticuerpos que respondan a las concentraciones de ant\u00edgenos en la sangre podr\u00eda ser \u00fatil en el tratamiento de enfermedades como la artritis reumatoide, que a menudo se trata con anticuerpos que neutralizan el citocina TNFalfa. <\/p>\n
Sin embargo, es necesario aumentar la duraci\u00f3n de la expresi\u00f3n de anticuerpos. En este sentido, ser\u00e1 importante mejorar nuestra comprensi\u00f3n de los procesos de injerto y las condiciones de cultivo de c\u00e9lulas B. A\u00fan as\u00ed, dado que estos fueron algunos de los primeros experimentos que involucraron la transferencia adoptiva de c\u00e9lulas B modificadas gen\u00e9ticamente, los resultados iniciales son alentadores.<\/p>\n
Taylor est\u00e1 de acuerdo en que a\u00fan queda trabajo por hacer. Una cosa que ignoramos por completo en este estudio es realmente evaluar la seguridad de lo que est\u00e1bamos haciendo, asegur\u00e1ndonos de que no tengamos ning\u00fan efecto fuera del objetivo, creo que eso siempre es una preocupaci\u00f3n para CRISPR-Cas9, dice. Antes de que esto llegue a las personas, debemos estar absolutamente seguros de que es seguro.<\/p>\n
HF Moffett et al., C\u00e9lulas B dise\u00f1adas para expresar anticuerpos espec\u00edficos de pat\u00f3genos que protegen contra infecciones, <\/strong>Ciencia Inmunolog\u00eda<\/em><\/strong>, eaax0644, 2019. <\/strong><\/p>\n
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