{"id":36006,"date":"2022-09-01T06:18:09","date_gmt":"2022-09-01T11:18:09","guid":{"rendered":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/encontrado-el-mecanismo-de-accion-de-un-farmaco-contra-el-cancer\/"},"modified":"2022-09-01T06:18:09","modified_gmt":"2022-09-01T11:18:09","slug":"encontrado-el-mecanismo-de-accion-de-un-farmaco-contra-el-cancer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/encontrado-el-mecanismo-de-accion-de-un-farmaco-contra-el-cancer\/","title":{"rendered":"Encontrado: el mecanismo de acci\u00f3n de un f\u00e1rmaco contra el c\u00e1ncer"},"content":{"rendered":"

ARRIBA: Un modelo <\/strong>de ONC201 (rojo) que se une a ClpP (gris) basado en la estructura cristalinaMICHAEL ANDREEFF<\/p>\n

Los cient\u00edficos sab\u00edan que el medicamento contra el c\u00e1ncer ONC201 bloquea la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas y mata tumores en modelos celulares y animales, pero no saben exactamente c\u00f3mo funciona o cu\u00e1l es su objetivo molecular. Sin embargo, se est\u00e1n realizando m\u00faltiples ensayos cl\u00ednicos del f\u00e1rmaco en varios tipos de c\u00e1ncer. En 2018, ONC201, fabricado por la compa\u00f1\u00eda Oncoceutics con sede en Filadelfia, recibi\u00f3 una designaci\u00f3n de v\u00eda r\u00e1pida de la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos, lo que significa que obtiene una revisi\u00f3n acelerada para el tratamiento de ciertos gliomas en adultos. Ahora, dos estudios publicados de forma independiente este mes revelan el mecanismo de acci\u00f3n del f\u00e1rmaco: ONC201 funciona activando ClpP, una enzima que mastica las prote\u00ednas mal plegadas en las mitocondrias. <\/p>\n

“Es importante entender c\u00f3mo funciona un f\u00e1rmaco para entender cu\u00e1l es la mejor manera de utilizarlo en pacientes, y en estos dos estudios, identificaron ClpP,…<\/p>\n

ONC201 se identific\u00f3 originalmente como un f\u00e1rmaco potencial contra el c\u00e1ncer en una pantalla de mol\u00e9culas que inducen la transcripci\u00f3n de TRAIL<\/em>, un gen que conduce a la apoptosis en los tumores. Sin embargo, ONC201 no activa TRAIL<\/em> en todas las c\u00e9lulas cancerosas contra las que es efectivo: en un art\u00edculo de 2018, Yoshimi Greer y sus colegas en el laboratorio de Lipkowitz informaron que ONC201 funcion\u00f3 contra varias l\u00edneas de c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de mama sin regular al alza SENDERO<\/em>. En cambio, encontraron que ONC201 estaba obstaculizando la funci\u00f3n mitocondrial del c\u00e1ncer. Pero no estaba claro c\u00f3mo ONC201 estaba causando su da\u00f1o mitocondrial. <\/p>\n

Para averiguarlo, Graves, un farmac\u00f3logo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte, y sus colegas estudiaron ONC201 y mol\u00e9culas muy similares, llamadas ONC201. an\u00e1logos, generados por la empresa Madera Therapeutics, con sede en Chapel Hill, de la cual uno de los coautores de Gravess es presidente. Unieron el TR-80 an\u00e1logo de ONC201 a perlas de agarosa para construir una columna y corrieron las entra\u00f1as de las c\u00e9lulas HeLa, la l\u00ednea celular inmortal derivada del c\u00e1ncer de cuello uterino, a trav\u00e9s de ella para ver qu\u00e9 se adher\u00eda.<\/p>\n

Llegamos a desde un antiguo enfoque de cromatograf\u00eda de afinidad, ya sabes, hagamos un poco de carnada y vayamos a pescar y veamos qu\u00e9 capturamos, Graves le dice a El Cient\u00edfico<\/em>. La espectrometr\u00eda de masas identific\u00f3 la prote\u00edna que capturaron como ClpP. Repitieron los experimentos usando lisados celulares de otros tipos de c\u00e1ncer, incluidos los de mama, p\u00e1ncreas y pulm\u00f3n, y en todos los casos encontraron que los an\u00e1logos de ONC201 se un\u00edan a ClpP, informan en ACS Chemical Biology<\/em>. <\/p>\n

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A pesar de todos estos nuevos conocimientos sobre c\u00f3mo funciona el f\u00e1rmaco a nivel molecular, queda un gran misterio: c\u00f3mo se dirige a las c\u00e9lulas cancerosas sin da\u00f1ar las sanas.<\/p>\n<\/blockquote>\n

El trabajo de Gravess no ha terminado. demostr\u00f3 que ONC201 mata las c\u00e9lulas cancerosas, pero previene su crecimiento. Todos los compuestos que su equipo prob\u00f3 aumentaron la capacidad de ClpP para escindir p\u00e9ptidos, siendo los an\u00e1logos incluso m\u00e1s potentes que ONC201. Reducir la producci\u00f3n de ClpP en las c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de mama anul\u00f3 el efecto de los f\u00e1rmacos.<\/p>\n

El otro estudio, realizado por Michael Andreeff, investigador del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, y colegas, examin\u00f3 ONC201 y ONC212, otro f\u00e1rmaco de Oncoceutics, que es qu\u00edmicamente id\u00e9ntico a uno de los an\u00e1logos del estudio de Gravess, e informaron sus hallazgos en Cancer Cell<\/em>. Oncoceutics, de la que Andreeff tiene acciones, proporcion\u00f3 los compuestos para este estudio y un autor est\u00e1 afiliado a la empresa.<\/p>\n

El estudio de Andreeff confirm\u00f3 muchos de los hallazgos del equipo de Gravess: ONC201 y ONC212 se activan y se unen a ClpP y son capaces de matar las c\u00e9lulas cancerosas con un efecto antitumoral m\u00e1s fuerte que el que encontr\u00f3 Graves, pero solo si contienen ClpP. Cuanto m\u00e1s ClpP tenemos en las c\u00e9lulas, m\u00e1s activo es el f\u00e1rmaco, dice Andreeff.<\/p>\n

El grupo de Andreeff tambi\u00e9n describi\u00f3 las estructuras cristalinas de ONC201 y ONC212 unidas a ClpP, que compararon con la estructura cristalina de ClpP solo. . Descubrieron que cuando los medicamentos se unen a la proteasa, que tiene forma de barril, el poro a trav\u00e9s del cual ingresan las prote\u00ednas se ensancha y aparecen aberturas en los costados de las estructuras, presumiblemente para liberar fragmentos de prote\u00ednas digeridas. Entonces, de repente, todo esto se activa abriendo su boca como un canal, pero tambi\u00e9n abriendo los canales laterales de salida, dice Andreeff.  <\/p>\n

\u00c9l y sus colegas tambi\u00e9n descubrieron que el tratamiento con ONC201 da como resultado la degradaci\u00f3n de ciertas prote\u00ednas involucradas en la cadena respiratoria, parte del proceso mediante el cual las c\u00e9lulas convierten la glucosa en energ\u00eda y altera la funci\u00f3n mitocondrial en las c\u00e9lulas cancerosas. <\/p>\n

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A pesar de todos estos nuevos conocimientos sobre c\u00f3mo funciona el f\u00e1rmaco molecularmente, queda un gran misterio: c\u00f3mo se dirige a las c\u00e9lulas cancerosas sin da\u00f1ar las sanas. No lo sabemos, dice Andreeff, quien agrega que puede tener que ver con una sobreproducci\u00f3n de ClpP en las c\u00e9lulas cancerosas. <\/p>\n

Creo que se trata de la posibilidad de que las c\u00e9lulas tumorales tengan una vulnerabilidad metab\u00f3lica, dice Graves.  \u00c9l cree que las mitocondrias de las c\u00e9lulas cancerosas est\u00e1n alteradas de tal manera que son m\u00e1s susceptibles a ONC201 que las mitocondrias de las c\u00e9lulas sanas.<\/p>\n

Ahora que los cient\u00edficos saben que ONC201 act\u00faa sobre ClpP, pueden buscar otras mol\u00e9culas que hacen lo mismo y podr\u00edan ser medicamentos potenciales contra el c\u00e1ncer, dice Graves. Tambi\u00e9n podr\u00edan buscar f\u00e1rmacos dirigidos a otras proteasas mitocondriales, a\u00f1ade Andreeff.<\/p>\n

El conocimiento de que ONC201 se dirige a ClpP y es m\u00e1s eficaz contra tumores con niveles m\u00e1s altos de ClpP podr\u00eda ayudar a los cient\u00edficos a identificar pacientes cuyos tumores ser\u00edan m\u00e1s probables para responder a la droga, dice Andreeff. Tambi\u00e9n permitir\u00eda a los cient\u00edficos evaluar si el f\u00e1rmaco alcanza o no su objetivo activando ClpP, en este caso pacientes con case\u00edna, a\u00f1ade Lipkowitz.<\/p>\n

PR Graves et al., Mitochondrial protease ClpP is a target for los compuestos anticancer\u00edgenos ONC201 y an\u00e1logos relacionados, ACS Chemical Biology<\/em>, doi:10.1021\/acschembio.9b00222, 2019.<\/strong><\/p>\n

J. Ishizawa et al., La prote\u00f3lisis mediada por ClpP mitocondrial induce la letalidad selectiva de las c\u00e9lulas cancerosas, Cancer Cell<\/em>, doi:10.1016\/j.ccell.2019.03.014, 2019.<\/strong><\/p>\n

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ARRIBA: Un modelo de ONC201 (rojo) que se une a ClpP (gris) basado en la estructura cristalinaMICHAEL ANDREEFF Los cient\u00edficos sab\u00edan que el medicamento contra el c\u00e1ncer ONC201 bloquea la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas y mata tumores en modelos celulares y animales, pero no saben exactamente c\u00f3mo funciona o cu\u00e1l es su objetivo molecular. Sin embargo, se … Continuar leyendo \u00abEncontrado: el mecanismo de acci\u00f3n de un f\u00e1rmaco contra el c\u00e1ncer\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-36006","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/36006","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=36006"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/36006\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=36006"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=36006"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=36006"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}